客观解析试验结果科学应用β受体阻滞剂——COMMIT/CCS-2研究全国专家会议报道
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COMMIT/CCS-2主要研究结果于今年3月9日在第54届美国心脏病年会(ACC)首次公布后，引起了学术领域的高度重视。COMMIT/CCS-2研究全称是第二项中国急性心肌梗死治疗研究，是由中国医学科学院阜外心血管病医院和英国牛津大学临床试验中心共同组织实施的一项双盲、安慰剂对照的大规模、随机、多中心、临床试验，旨在探讨联合抗血小板药及β受体阻滞剂(倍他乐克)治疗急性心肌梗死的疗效。
该项研究从1999年11月正式启动，于今年2月初结束。入选病人近46000例，是迄今为止我国开展的最大一项临床试验，也是全球心血管领域最大规模的临床试验之一。COMMIT/CCS-2研究为评价中国人对β受体阻滞剂的耐受性提供了宝贵的第一手资料。为客观、真实地解析试验，指导临床更科学地使用β受体阻滞剂，4月21日，COMMIT/CCS-2研究全国专家会议在京举行。本期30～31版对会议进行详细报道。
研究背景和用药方案
首先，COMMIT/CCS-2研究顾问委员会中方主席刘力生教授向与会者介绍了COMMIT/CCS-2的研究背景和美托洛尔(倍他乐克)组的试验设计和用药方案。
β受体阻滞剂在心梗二级预防中的作用已得到公认，以往26项研究共计20000多例患者的资料证实，β受体阻滞剂可降低心梗患者长期死亡率和再梗发生率。在急性心梗早期之所以要应用β受体阻滞剂，是希望通过应用β受体阻滞剂，减少心肌氧耗，改善心功能；抗心律失常如室颤及镇痛；缩小梗塞面积，防止再梗塞。
既往早期应用β受体阻滞剂治疗急性心梗的28项临床试验综合分析结果显示，β受体阻滞剂可使死亡率降低16%，β受体阻滞剂的益处主要体现在减少0～7天的死亡、再梗和心脏骤停的发生。
COMMIT/CCS-2中β受体阻滞剂的治疗方法与目前国际上常用的一致，即发病24小时之内的急性心梗病人，如果不存在明显心衰、支气管哮喘、持续性低血压(收缩压<100 mmHg)、心动过缓(心率<60次/分)和房室传导阻滞(PR>0.24秒)等，应尽快以每分钟1 mg速率缓慢静推倍他乐克针剂3支，每支5 mg，共15 mg，每完成1支静脉注射后，观察5分钟左右，如果心率下降至50次/分以下或收缩压小于90 mmHg，则停止后续注射，否则即完成全部3支注射。3支静脉注射完成后再观察15分钟，若病人的血液动力学仍然稳定，则开始口服倍他乐克普通剂型，每6小时1次，每次50 mg，共200 mg，持续2天。以后用200 mg倍他乐克缓释片，每天1次，进行维持治疗。
在CCS-2研究中，之所以在急性心梗发病24小时内给予静脉注射3支(5 mg/支)倍他乐克，刘教授解释到，就是希望抢在患者发生心功能不全之前，通过β受体阻滞剂，减少心肌氧耗，缩小梗塞面积以及控制心律失常；通过静脉注射的目的是使血药浓度迅速提高，达到有效剂量。刘教授指出，COMMIT/CCS-2课题在全国许多医务人员的积极参与下完成了。临床试验为指导临床实践提供了依据，但不能取代临床实践。设计之初，有些专家提出，我国人口体重较低，并且可能对β受体阻滞剂敏感，药物剂量应当低于西方。但经委员会多次讨论，鉴于国际上已有多个大型试验采用现行的剂量安全而有效，如果轻易改变剂量没有依据，也怕达不到保护心脏的预期效果，因此最后还是决定沿用国际通用的标准剂量，但医生可以根据情况将剂量减半或暂停。通过COMMIT/CCS-2证明，90%以上的患者都能耐受这样的剂量，并没有种族差异。不过个体差异是必须重视的，因此慎重选择适应证以及必要时减少剂量或只用口服β受体阻滞剂，是今后实际推广应用中应当考虑到的。
主要研究结果
随后，顾问委员会英方主席英国牛津大学Rory Cokkins教授介绍了COMMIT/CCS-2的主要研究结果。
再次证实了美托洛尔降低再梗和室颤的地位
COMMIT/CCS-2研究证实，在溶栓和抗血小板治疗的基础上，AMI患者早期使用静脉15 mg和口服200 mg的美托洛尔，再梗发生危险降低18%(2P＝0.002)；室颤发生危险降低17%P<0.001(见图1、2)，但总死亡率没有显著下降，主要原因是使心源性休克相对发生危险增加。特别是在发病最初0～1天血液动力学不稳定的病人。提示在AMI早期使用静脉β受体阻滞剂，须注意甄别血液动力学不稳定的高危病人，在血压过低、心功能明显受损等情况下应避免使用静脉β受体阻滞剂，直至病情稳定后改用口服β受体阻滞剂进行长期治疗。
研究显示中国人群对β受体阻滞剂有良好耐受性
研究还明确显示，中国人对美托洛尔的总体耐受性良好，治疗期间美托洛尔组完成1支静脉注射的比率与安慰剂组完全相同(分别为94.2%和97.4%)，完成3支15 mg的比率分别为90.2%和96.0%，完成口服200 mg的是86.2%和91.6%，同时两组发生II度II型和III度房室传导阻滞的比率也没有任何差异，活性美托洛尔组为0.9%，安慰剂组为1.0%。顺应性和不良反应发生率与西方同类研究如MIAMI等完全一致，并没有看到东、西方人群对相同剂量的静脉和口服美托洛尔的总体耐受性存在任何明显的种族差异。
研究质量控制
中国医学科学院阜外心血管病医院蒋立新教授对COMMIT/CCS-2研究中的质量控制进行了介绍。COMMIT/CCS-2研究共入选45852例患者，研究中心对COMMIT/CCS-2研究进行了严格的质量控制，入选病人真实存在，对研究方案依从性好，研究数据质量可靠，药品包装的随机性准确，数据库和分析程序准确可靠。
在COMMIT/CCS-2研究中，70岁以上的患者分别占两组患者总数的26%，而以往的研究都排除了70岁以上人群，因此COMMIT/CCS-2研究的最大贡献之一就是，回答了β受体阻滞剂对70岁以上高危人群的疗效和耐受性。
另外，COMMIT/CCS-2研究也第一次通过中国自己的大样本数据表明中国人对β受体阻滞剂的耐受性良好。COMMIT/CCS-2研究中口服200 mg倍他乐克的顺应性甚至高于MIAMI研究，原因可能是COMMIT/CCS-2研究中美托洛尔是缓释剂型，而MIAMI研究中美托洛尔是普通剂型，因此说明中西方人群对β受体阻滞剂的耐受性没有种族差异。另外在COMMIT/CCS-2研究中，没有对非研究用药进行任何干涉，也就是说COMMIT/CCS-2研究是为了更好地贴近临床实践，这样做不仅使研究易于进行，更重要的是为了使研究结果更容易回归到临床实践。
亚组分析结果
英国牛津大学陈铮鸣教授介绍了COMMIT/CCS-2亚组分析结果。根据心功能状态对患者进行分层后发现，无论心功能如何，应用β受体阻滞剂均可使再梗和室颤发生危险下降；根据事件发生时间和休克指数对终点进行分析显示，心源性休克主要发生在梗后0～1天和血液动力学不稳定的休克高危人群中。因此在急性心梗时，最好当患者血液动力学稳定时开始应用β受体阻滞剂并坚持长期应用。
陈教授强调，COMMIT/CCS-2研究结果并不是对以往研究结果的否定，而是在以前研究基础上的进一步发展。COMMIT/CCS-2研究进一步支持目前指南中合理的部分，同时提示，对一些不合理的部分应做调整和修改，最终目的是使β受体阻滞剂的应用更为合理、更为规范化，更有针对性。
在ACC年会上，哈佛医学院TIMI研究组Chris Cannon教授在对COMMIT/CCS-2研究结果进行评论时指出，任何治疗都不能适合所有病人；对于左室功能不全的急性心梗患者要避免静脉应用β受体阻滞剂，待1～2天后病情稳定后改用口服β受体阻滞剂并长期服用；低危和中危患者早期经静脉或口服应用β受体阻滞剂可以获益。
Cannon强调，临床医师应采取个体化治疗，一定要权衡每例患者的利弊，做到利大于弊。
附：ACC/AHA在心梗早期应用β受体阻滞剂指南中指出，如果没有禁忌证，无论患者是否接受溶栓治疗或直接PCI，均应立即给予口服β受体阻滞剂(证据水平ⅠA)；对于ST段抬高的心梗患者，特别是出现心动过速或高血压时，如无禁忌证，可以迅速给予静脉β受体阻滞剂(证据水平：ⅡB)；
ESC指南指出，许多国家心梗急性期β受体阻滞剂静脉使用率很低，当出现心动过速(无心衰)、高血压或对阿片类无反应的疼痛时，是应用静脉β受体阻滞剂的指征，许多情况下，给予口服β受体阻滞剂即可。, http://www.100md.com