遗传性球形细胞增多症病因病理
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2005年5月14日
【病因及发病机制】
本病为常染色体显性遗传，其异常基因位于第8或第12对染色体短臂上。患者常有明显的家族史，两性均可患病，但有15%～20%患者的双亲无此病的证据，此种散发病例，可能与其基因突变有关。近年来亦发现有常染色体隐性遗传的病例。
本病溶血的主要原因与红细胞膜的先天缺陷和脾脏对红细胞的破坏过多有关。
正常红细胞是由双层脂质和蛋白质所组成，主要脂质为磷脂和胆固醇、蛋白质中的糖蛋白分布于细胞膜表面，膜收缩蛋白(spectrin)、4.1蛋白、锚蛋白(ankyrin)和膜动蛋白(actin)等分布于细胞膜内胞浆面，此外，尚有经膜蛋白(transmembrane proteins)等，这些蛋白质构成膜骨架(membraneskeleton)，具有保持膜的完整性、变形性和维持红细胞的水、盐平衡的功能。其中膜收缩蛋白是膜骨架的主要成分。近年来发现遗传性球形红细胞的主要缺陷是红细胞中的膜收缩蛋白的含量和功能有先天性缺陷，表现收缩蛋白缺乏、或收缩蛋白与4.1蛋白的结合缺陷，导致其磷酸化作用减弱；加以红细胞膜对钠离子的通透性增加，使过多的钠离子进入细胞内，红细胞内的钠泵作用因而增强，以排除多余的钠，从而使ATP消耗增多，红细胞内糖酵解速度呈代偿性增快，但有限的代偿作用仍然不能阻止水分进入细胞内。收缩蛋白的缺乏，失去其对膜脂质双层的支持作用，可使磷脂和胆固醇因漏出而减少15%～20%，进而使膜面积减少，使细胞表面面积与容量之比降低，以上两种因素均可使红细胞变成球形。由于球形细胞内再无容积储备，其变形性能因而降低，难于通过直径比其本身小得多的脾微循环而被阻留于脾髓内；加之此处氧分压和pH减低，红细胞获得ATP不足，使红细胞变僵硬，在脾内破坏，导致血管外溶血。
此外，由于本病红细胞内的ATP相对缺乏，细胞的除钙作用减弱，使钙沉积于细胞膜上而导致膜硬化，使红细胞在脾内更易于破碎。未破坏的红细胞在脾循环的多次作用下，其脆性更增加，球形更明显，导致最终在脾脏内破坏。经实验证明，脾切除后贫血的纠正程度与红细胞膜收缩蛋白的原有缺乏程度有关，收缩蛋白>正常70%者术后贫血可完全纠正，为正常40%～70%者，可得到代偿，而<正常40%者术后仍有贫血。所幸<40%的病例常为隐性遗传患者，临床少见。
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本病为常染色体显性遗传，其异常基因位于第8或第12对染色体短臂上。患者常有明显的家族史，两性均可患病，但有15%～20%患者的双亲无此病的证据，此种散发病例，可能与其基因突变有关。近年来亦发现有常染色体隐性遗传的病例。
本病溶血的主要原因与红细胞膜的先天缺陷和脾脏对红细胞的破坏过多有关。
正常红细胞是由双层脂质和蛋白质所组成，主要脂质为磷脂和胆固醇、蛋白质中的糖蛋白分布于细胞膜表面，膜收缩蛋白(spectrin)、4.1蛋白、锚蛋白(ankyrin)和膜动蛋白(actin)等分布于细胞膜内胞浆面，此外，尚有经膜蛋白(transmembrane proteins)等，这些蛋白质构成膜骨架(membraneskeleton)，具有保持膜的完整性、变形性和维持红细胞的水、盐平衡的功能。其中膜收缩蛋白是膜骨架的主要成分。近年来发现遗传性球形红细胞的主要缺陷是红细胞中的膜收缩蛋白的含量和功能有先天性缺陷，表现收缩蛋白缺乏、或收缩蛋白与4.1蛋白的结合缺陷，导致其磷酸化作用减弱；加以红细胞膜对钠离子的通透性增加，使过多的钠离子进入细胞内，红细胞内的钠泵作用因而增强，以排除多余的钠，从而使ATP消耗增多，红细胞内糖酵解速度呈代偿性增快，但有限的代偿作用仍然不能阻止水分进入细胞内。收缩蛋白的缺乏，失去其对膜脂质双层的支持作用，可使磷脂和胆固醇因漏出而减少15%～20%，进而使膜面积减少，使细胞表面面积与容量之比降低，以上两种因素均可使红细胞变成球形。由于球形细胞内再无容积储备，其变形性能因而降低，难于通过直径比其本身小得多的脾微循环而被阻留于脾髓内；加之此处氧分压和pH减低，红细胞获得ATP不足，使红细胞变僵硬，在脾内破坏，导致血管外溶血。
此外，由于本病红细胞内的ATP相对缺乏，细胞的除钙作用减弱，使钙沉积于细胞膜上而导致膜硬化，使红细胞在脾内更易于破碎。未破坏的红细胞在脾循环的多次作用下，其脆性更增加，球形更明显，导致最终在脾脏内破坏。经实验证明，脾切除后贫血的纠正程度与红细胞膜收缩蛋白的原有缺乏程度有关，收缩蛋白>正常70%者术后贫血可完全纠正，为正常40%～70%者，可得到代偿，而<正常40%者术后仍有贫血。所幸<40%的病例常为隐性遗传患者，临床少见。
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