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中国医学论坛报
病历摘要
患儿，女，1岁8个月，因呕吐3天，咳嗽气促2天，嗜睡、发热1天入院。患儿于入院前3天无明显诱因出现非喷射性呕吐，次日开始阵咳伴气促，1日后出现嗜睡并发热，体温达38.8℃，并渐转为昏睡，即入院。患儿病后无抽搐、腹泻。否认病前不洁饮食、毒物药物接触史及头颅外伤史。
个人史 第二胎，足月顺产，生后无窒息，出生体重3200g，新生儿期体健，母乳喂养，4月龄起添加辅食，智力体力发育同正常同龄儿。生后11个月时曾患“肺炎”，在当地住院治疗7天好转出院。
家族史 父母非近亲结婚，均体健。母G2P1，第一胎自然流产，第二胎为本患儿，孕1月余曾先兆流产，经“保胎”治疗好转。余家族史无特殊。
入院查体 T 36.1℃，P 130次/min，R 40次/min，BP 12/8 kPa(1 mmHg＝0.133 kPa)。发育营养中等，浅昏迷状，呼吸稍深长急促。皮肤弹性稍差，卡疤(+)。头围44.5 cm，前囟已闭，眼窝稍凹陷，双瞳孔对光反射迟钝，双鼻唇沟对称，唇稍干，咽反射弱，颈抵抗(±)。双肺呼吸音粗，无罗音，心音有力，肝肋下剑下均2.5 cm，质中边锐，脾未及。四肢肌张力偏低，双侧膝腱反射减弱，余腱反射正常引出，双巴氏征(±)，克氏征、布氏征(-)。
实验室检查 血常规 WBC 4.3×109/L，N 0.78，L 0.20，M 0.02，Hb 122 g/L，PLT 170×109/L。尿常规 pH 6.2，比重1.025，葡萄糖(-)，酮体(+++)，蛋白(-)，镜检(-)。血气分析：pH 7.299，PaCO2 10.8 mmHg，PaO2 187.1 mmHg，HCO3-std 11.6 mmok/L，BEB -17.8 mmok/L。血生化：Na 129.9 mmok/L，CO2CP 5.6 mmok/L，阴离子间隙(AG)24 mmok/L，尿素氮(BUN) 8.4 mmok/L，肌酐(Cr) 80 μmok/L，GS 7.22 mmok/L，ALT 13.4 IU/L，AST 25.5 IU/L，乳酸1.9 mmok/L，余血电解质、骨代谢、心肌酶、血脂均正常。血氨190 μmok/L(参考值：<54 μmok/L)。血沉、C反应蛋白均正常。血培养无菌生长。脑脊液细胞数2个/μk，糖5.0 mmok/L，氯化物649 mg/dk，蛋白53.2 mg/dk。病毒抗体及菌体抗原均(-)，普通培养(-)。
头颅CT平扫未见异常。脑电图异常，背景活动见全区低中幅及少量高幅慢波，顶区似有少许睡眠纺锤波，刺激后全区可见普遍0.5 c/s、部分1.0～1.5 c/s δ活动，波幅范围150～260 μv。PPD 1 u(-)。X线胸片：两肺纹理多，无具体片影，心膈(-)。腹B超：肝大肋下2 cm，实质回声均匀；双肾偏大，形态正常，回声增强(同肝)。双肾上腺未见异常。血尿毒物检测(-)。
入院后予患儿补液、纠正脱水酸中毒、抗感染、限蛋白饮食等治疗，但患儿很快进入昏迷状态，脱水酸中毒顽固难以纠正，pH最低达6.9，ALT进行性升高至189 IU/L，AST升至612 IU/L，最终出现休克，多脏器功能衰竭，虽经多方抢救并行气管插管，仍于入院第4天死亡。因家长不同意尸检，仅行肝穿检查。光镜病理结果显示部分肝细胞胞浆微囊泡状变性，部分核空染，汇管区少量淋巴细胞浸润，苏丹Ⅲ染色可见脂肪颗粒；电镜示肝细胞中充满大量高度肿胀的线粒体，嵴断裂，基质密度下降，线粒体内未见特殊颗粒，肿大线粒体间有少量大脂滴分布，其他细胞器减少，未见高密度线粒体存在。
病例讨论
郑伯花医师 本病例特点：(1)1岁8个月女孩儿，急性起病，病程3天。(2)以频繁呕吐、咳嗽气促、进行性加重的意识障碍、发热为主要表现。(3)生长发育史正常，生后11个月曾患“肺炎”。(4)母曾有不明原因自然流产史，孕本患儿早期曾有先兆流产保胎史，余家族史(-)。(5)查体呈浅昏迷状，轻～中度脱水貌，深大呼吸，肝稍大，四肢肌张力偏低，双膝腱反射减弱，脑膜刺激征及双巴氏征(±)。(6)辅助检查：①水电解质酸碱平衡紊乱，脱水、代谢性酸中毒(AG升高)、低钠；②高氨血症，酮尿；③脑脊液蛋白稍高，头颅CT未见异常，脑电图示全区非特异性慢波；④腹B超示肝大，双肾偏大，回声偏强。
考虑诊断如下：(1)中枢神经系统(CNS)感染：本患儿急性起病，表现频繁呕吐、意识障碍、发热，颈抵抗及双巴氏征(±)，脑脊液蛋白偏高，应考虑。因血白细胞总数不高，CRP正常，脑脊液细胞数正常、糖不低、菌体抗原及普通培养均(-)，结合临床考虑病毒性脑炎可能性大。(2)中毒性脑病：患儿无重症肺炎、细菌性痢疾、败血症等CNS以外严重感染，无毒物接触史，不支持。(3)瑞氏综合征：又称脑病合并内脏脂肪变性，本患儿表现频繁呕吐、意识障碍，肝大，ALT及AST进行性升高，血氨升高，脑电图全区非特异性慢波，应考虑，肝穿病理结果亦支持本诊断。
金洪医师 本患儿临床上以顽固的失代偿性代谢性酸中毒(简称“代酸”)为突出特点。代酸可分为正常AG代酸和高AG代酸两大类。本患儿多次测AG波动在22～37 mmok/L，明显升高，故属后者。其原因主要有：①产酸过多：如糖尿病酮症、缺氧时乳酸酸中毒，有机酸血症等；②排酸障碍：急慢性肾功能衰竭；③摄入酸过多：如水杨酸中毒。本患儿存在严重代酸，尿酮体3+，应考虑糖尿病酮症酸中毒的可能性，但住院期间多次测血糖均无明显升高，不支持该诊断；患儿查体及血气分析均无明显缺氧征象，血乳酸正常，不支持缺氧引起乳酸酸中毒的诊断；患儿血BUN稍高，腹B超示双肾偏大，回声增强，应考虑急慢性肾功能衰竭引起排酸障碍的可能，但本患儿无慢性肾脏病史，无高血压水肿表现，尿比重不低，尿蛋白及镜检均(-)，血Cr正常，经补液治疗后，血BUN很快降至正常，考虑入院时BUN升高与脱水所致的肾前性因素有关，并无急慢性肾功能衰竭的确切诊断依据；因患儿无相关病史，可除外水杨酸中毒。故通过排除法，应考虑到有机酸血症的可能性。
另外，本患儿有明确的高氨血症合并严重代酸，此时更应高度怀疑有机酸血症的可能，需尽快作尿有机酸分析以争取早期诊断。
肖静医师 患儿死亡后6天，气相色谱-质谱法(GC/MS)尿遗传代谢病筛查(日本金泽大学生命科学研究所)回报：尿中甲基丙二酸6.925 nmok/(mg.Cr)、甲基枸橼酸2.291 nmok/(mg.Cr)、3-羟基丙酸2.952 nmok/(mg.Cr)浓度异常增高，结合临床诊断为甲基丙二酸血症(MMA)。
MMA是先天性有机酸代谢异常中最常见的疾患，为常染色体隐性遗传，根据酶或辅酶缺陷的不同分为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷及其辅酶VitB12代谢障碍两大类，现已发现8个亚型，两类缺陷均导致甲基丙二酰辅酶A至琥珀酰辅酶A的代谢障碍，从而使甲基丙二酰辅酶A、甲基丙二酸、丙酸等有机酸蓄积，造成机体多系统受损，尤以神经系统损害最突出。MMA常由进食蛋白质、感染、腹泻等诱发，临床表现主要有嗜睡、生长发育迟缓、发作性呕吐、脱水、呼吸困难和肌张力低下，少数有肝大、昏迷、腱反射减弱或消失等。尿甲基丙二酸浓度明显升高，常见代谢性酸中毒、酮尿、高氨血症、高甘氨酸血症，约半数病人有白细胞减少、血小板减少和贫血。本患儿主要表现呕吐、昏迷、脱水、代谢性酸中毒、酮尿及高氨血症，基本符合该病特点，结合尿遗传代谢病筛查结果，MMA诊断比较明确。
王旭医师 MMA引起的神经系统损害常累及苍白球，在头颅CT上表现为基底节区低密度，在头颅MRI上表现苍白球长T1长T2信号，还可表现弥漫性脑白质病变。本患儿意识障碍严重，但头颅CT却无异常，考虑可能与其病程相对较短或CT敏感性不高有关。
方方医师 需要注意的是，MMA除常累及中枢神经系统外，尚可累及周围神经系统。本患儿四肢肌张力偏低，双膝腱反射减弱，可能存在下运动神经元损害，唯因患儿病情严重，未能行肌电图检查。今后对临床上有肌张力减低、腱反射减弱或消失的病人，若病情许可，均应将肌电图作为常规检查，必要时进行神经活检有助深入了解本病。
MMA按治疗效果可分为VitB12有效型和VitB12无效型两种。急性期治疗主要以补液、纠正脱水酸中毒为主，必要时进行腹膜或血液透析，同时应保证供给高热量以减少机体蛋白分解，并减少异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸等支链氨基酸的摄入。VitB12无效型以低蛋白高热量饮食为主，VitB12有效型则以长期坚持VitB12治疗为主，辅以低蛋白高热量饮食及左旋肉碱治疗。本患儿在确诊前死亡是遗憾之处。
邹丽萍医师 本患儿临床表现及肝穿病理结果均符合瑞氏综合征诊断，需要指出的是，瑞氏综合征并不是病因诊断，它与感染、药物、毒素等多种因素有关，随着医学技术的发展，将有更多的瑞氏综合征得出遗传代谢病的诊断。而本例瑞氏综合征的病因诊断正是MMA。
特别需要注意的是，常染色体隐性遗传的原发性MMA患者的VitB12血浓度是正常的，而某些疾病如营养性巨幼贫血(VitB12摄入不足)、内因子分泌障碍及小肠吸收障碍(VitB12吸收不良)等可引起继发性MMA。因此，VitB12血浓度测定在鉴别诊断中极其重要。由于本患儿在确诊前死亡，我们未检测其VitB12血浓度，在一定程度上影响了本病的鉴别诊断。
鉴于某些重症患儿在急性期死于严重代谢性酸中毒的发生率很高，对高度疑似MMA的患儿在尿有机酸分析结果回报前，可在留取血标本(以检测VitB12浓度)后给予大剂量VitB12试验性治疗以降低本病死亡率。
患儿，女，1岁8个月，因呕吐3天，咳嗽气促2天，嗜睡、发热1天入院。患儿于入院前3天无明显诱因出现非喷射性呕吐，次日开始阵咳伴气促，1日后出现嗜睡并发热，体温达38.8℃，并渐转为昏睡，即入院。患儿病后无抽搐、腹泻。否认病前不洁饮食、毒物药物接触史及头颅外伤史。
个人史 第二胎，足月顺产，生后无窒息，出生体重3200g，新生儿期体健，母乳喂养，4月龄起添加辅食，智力体力发育同正常同龄儿。生后11个月时曾患“肺炎”，在当地住院治疗7天好转出院。
家族史 父母非近亲结婚，均体健。母G2P1，第一胎自然流产，第二胎为本患儿，孕1月余曾先兆流产，经“保胎”治疗好转。余家族史无特殊。
入院查体 T 36.1℃，P 130次/min，R 40次/min，BP 12/8 kPa(1 mmHg＝0.133 kPa)。发育营养中等，浅昏迷状，呼吸稍深长急促。皮肤弹性稍差，卡疤(+)。头围44.5 cm，前囟已闭，眼窝稍凹陷，双瞳孔对光反射迟钝，双鼻唇沟对称，唇稍干，咽反射弱，颈抵抗(±)。双肺呼吸音粗，无罗音，心音有力，肝肋下剑下均2.5 cm，质中边锐，脾未及。四肢肌张力偏低，双侧膝腱反射减弱，余腱反射正常引出，双巴氏征(±)，克氏征、布氏征(-)。
实验室检查 血常规 WBC 4.3×109/L，N 0.78，L 0.20，M 0.02，Hb 122 g/L，PLT 170×109/L。尿常规 pH 6.2，比重1.025，葡萄糖(-)，酮体(+++)，蛋白(-)，镜检(-)。血气分析：pH 7.299，PaCO2 10.8 mmHg，PaO2 187.1 mmHg，HCO3-std 11.6 mmok/L，BEB -17.8 mmok/L。血生化：Na 129.9 mmok/L，CO2CP 5.6 mmok/L，阴离子间隙(AG)24 mmok/L，尿素氮(BUN) 8.4 mmok/L，肌酐(Cr) 80 μmok/L，GS 7.22 mmok/L，ALT 13.4 IU/L，AST 25.5 IU/L，乳酸1.9 mmok/L，余血电解质、骨代谢、心肌酶、血脂均正常。血氨190 μmok/L(参考值：<54 μmok/L)。血沉、C反应蛋白均正常。血培养无菌生长。脑脊液细胞数2个/μk，糖5.0 mmok/L，氯化物649 mg/dk，蛋白53.2 mg/dk。病毒抗体及菌体抗原均(-)，普通培养(-)。
头颅CT平扫未见异常。脑电图异常，背景活动见全区低中幅及少量高幅慢波，顶区似有少许睡眠纺锤波，刺激后全区可见普遍0.5 c/s、部分1.0～1.5 c/s δ活动，波幅范围150～260 μv。PPD 1 u(-)。X线胸片：两肺纹理多，无具体片影，心膈(-)。腹B超：肝大肋下2 cm，实质回声均匀；双肾偏大，形态正常，回声增强(同肝)。双肾上腺未见异常。血尿毒物检测(-)。
入院后予患儿补液、纠正脱水酸中毒、抗感染、限蛋白饮食等治疗，但患儿很快进入昏迷状态，脱水酸中毒顽固难以纠正，pH最低达6.9，ALT进行性升高至189 IU/L，AST升至612 IU/L，最终出现休克，多脏器功能衰竭，虽经多方抢救并行气管插管，仍于入院第4天死亡。因家长不同意尸检，仅行肝穿检查。光镜病理结果显示部分肝细胞胞浆微囊泡状变性，部分核空染，汇管区少量淋巴细胞浸润，苏丹Ⅲ染色可见脂肪颗粒；电镜示肝细胞中充满大量高度肿胀的线粒体，嵴断裂，基质密度下降，线粒体内未见特殊颗粒，肿大线粒体间有少量大脂滴分布，其他细胞器减少，未见高密度线粒体存在。
病例讨论
郑伯花医师 本病例特点：(1)1岁8个月女孩儿，急性起病，病程3天。(2)以频繁呕吐、咳嗽气促、进行性加重的意识障碍、发热为主要表现。(3)生长发育史正常，生后11个月曾患“肺炎”。(4)母曾有不明原因自然流产史，孕本患儿早期曾有先兆流产保胎史，余家族史(-)。(5)查体呈浅昏迷状，轻～中度脱水貌，深大呼吸，肝稍大，四肢肌张力偏低，双膝腱反射减弱，脑膜刺激征及双巴氏征(±)。(6)辅助检查：①水电解质酸碱平衡紊乱，脱水、代谢性酸中毒(AG升高)、低钠；②高氨血症，酮尿；③脑脊液蛋白稍高，头颅CT未见异常，脑电图示全区非特异性慢波；④腹B超示肝大，双肾偏大，回声偏强。
考虑诊断如下：(1)中枢神经系统(CNS)感染：本患儿急性起病，表现频繁呕吐、意识障碍、发热，颈抵抗及双巴氏征(±)，脑脊液蛋白偏高，应考虑。因血白细胞总数不高，CRP正常，脑脊液细胞数正常、糖不低、菌体抗原及普通培养均(-)，结合临床考虑病毒性脑炎可能性大。(2)中毒性脑病：患儿无重症肺炎、细菌性痢疾、败血症等CNS以外严重感染，无毒物接触史，不支持。(3)瑞氏综合征：又称脑病合并内脏脂肪变性，本患儿表现频繁呕吐、意识障碍，肝大，ALT及AST进行性升高，血氨升高，脑电图全区非特异性慢波，应考虑，肝穿病理结果亦支持本诊断。
金洪医师 本患儿临床上以顽固的失代偿性代谢性酸中毒(简称“代酸”)为突出特点。代酸可分为正常AG代酸和高AG代酸两大类。本患儿多次测AG波动在22～37 mmok/L，明显升高，故属后者。其原因主要有：①产酸过多：如糖尿病酮症、缺氧时乳酸酸中毒，有机酸血症等；②排酸障碍：急慢性肾功能衰竭；③摄入酸过多：如水杨酸中毒。本患儿存在严重代酸，尿酮体3+，应考虑糖尿病酮症酸中毒的可能性，但住院期间多次测血糖均无明显升高，不支持该诊断；患儿查体及血气分析均无明显缺氧征象，血乳酸正常，不支持缺氧引起乳酸酸中毒的诊断；患儿血BUN稍高，腹B超示双肾偏大，回声增强，应考虑急慢性肾功能衰竭引起排酸障碍的可能，但本患儿无慢性肾脏病史，无高血压水肿表现，尿比重不低，尿蛋白及镜检均(-)，血Cr正常，经补液治疗后，血BUN很快降至正常，考虑入院时BUN升高与脱水所致的肾前性因素有关，并无急慢性肾功能衰竭的确切诊断依据；因患儿无相关病史，可除外水杨酸中毒。故通过排除法，应考虑到有机酸血症的可能性。
另外，本患儿有明确的高氨血症合并严重代酸，此时更应高度怀疑有机酸血症的可能，需尽快作尿有机酸分析以争取早期诊断。
肖静医师 患儿死亡后6天，气相色谱-质谱法(GC/MS)尿遗传代谢病筛查(日本金泽大学生命科学研究所)回报：尿中甲基丙二酸6.925 nmok/(mg.Cr)、甲基枸橼酸2.291 nmok/(mg.Cr)、3-羟基丙酸2.952 nmok/(mg.Cr)浓度异常增高，结合临床诊断为甲基丙二酸血症(MMA)。
MMA是先天性有机酸代谢异常中最常见的疾患，为常染色体隐性遗传，根据酶或辅酶缺陷的不同分为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷及其辅酶VitB12代谢障碍两大类，现已发现8个亚型，两类缺陷均导致甲基丙二酰辅酶A至琥珀酰辅酶A的代谢障碍，从而使甲基丙二酰辅酶A、甲基丙二酸、丙酸等有机酸蓄积，造成机体多系统受损，尤以神经系统损害最突出。MMA常由进食蛋白质、感染、腹泻等诱发，临床表现主要有嗜睡、生长发育迟缓、发作性呕吐、脱水、呼吸困难和肌张力低下，少数有肝大、昏迷、腱反射减弱或消失等。尿甲基丙二酸浓度明显升高，常见代谢性酸中毒、酮尿、高氨血症、高甘氨酸血症，约半数病人有白细胞减少、血小板减少和贫血。本患儿主要表现呕吐、昏迷、脱水、代谢性酸中毒、酮尿及高氨血症，基本符合该病特点，结合尿遗传代谢病筛查结果，MMA诊断比较明确。
王旭医师 MMA引起的神经系统损害常累及苍白球，在头颅CT上表现为基底节区低密度，在头颅MRI上表现苍白球长T1长T2信号，还可表现弥漫性脑白质病变。本患儿意识障碍严重，但头颅CT却无异常，考虑可能与其病程相对较短或CT敏感性不高有关。
方方医师 需要注意的是，MMA除常累及中枢神经系统外，尚可累及周围神经系统。本患儿四肢肌张力偏低，双膝腱反射减弱，可能存在下运动神经元损害，唯因患儿病情严重，未能行肌电图检查。今后对临床上有肌张力减低、腱反射减弱或消失的病人，若病情许可，均应将肌电图作为常规检查，必要时进行神经活检有助深入了解本病。
MMA按治疗效果可分为VitB12有效型和VitB12无效型两种。急性期治疗主要以补液、纠正脱水酸中毒为主，必要时进行腹膜或血液透析，同时应保证供给高热量以减少机体蛋白分解，并减少异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸等支链氨基酸的摄入。VitB12无效型以低蛋白高热量饮食为主，VitB12有效型则以长期坚持VitB12治疗为主，辅以低蛋白高热量饮食及左旋肉碱治疗。本患儿在确诊前死亡是遗憾之处。
邹丽萍医师 本患儿临床表现及肝穿病理结果均符合瑞氏综合征诊断，需要指出的是，瑞氏综合征并不是病因诊断，它与感染、药物、毒素等多种因素有关，随着医学技术的发展，将有更多的瑞氏综合征得出遗传代谢病的诊断。而本例瑞氏综合征的病因诊断正是MMA。
特别需要注意的是，常染色体隐性遗传的原发性MMA患者的VitB12血浓度是正常的，而某些疾病如营养性巨幼贫血(VitB12摄入不足)、内因子分泌障碍及小肠吸收障碍(VitB12吸收不良)等可引起继发性MMA。因此，VitB12血浓度测定在鉴别诊断中极其重要。由于本患儿在确诊前死亡，我们未检测其VitB12血浓度，在一定程度上影响了本病的鉴别诊断。
鉴于某些重症患儿在急性期死于严重代谢性酸中毒的发生率很高，对高度疑似MMA的患儿在尿有机酸分析结果回报前，可在留取血标本(以检测VitB12浓度)后给予大剂量VitB12试验性治疗以降低本病死亡率。