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中国医学论坛报
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病历摘要
患儿女性，4岁3个月，因多毛、肥胖6个月，伴痤疮、声变粗2月余入院。
患儿入院前6个月，无明显诱因出现多饮、多食、多尿，喜甜饮食和咸菜；同时患儿不爱活动，睡眠比以往增多。以后逐渐出现肥胖、多毛，体毛增多，以面部、颈后、背部及四肢为明显，家长未予注意。入院前2～3个月，患儿皮肤出现痤疮，且讲话声音明显变粗，同时家长发现其阴蒂变大变硬，遂来院就诊。患儿自发病以来，无头晕、头痛、视物模糊等，无智力倒退，否认服药史。
既往史 患儿足月顺产，既往体健，智力体力发育与正常同龄儿无差异。有高血压家族史。
入院查体 体重25 kg，身高99 cm，心率120次/分，血压150/110 mmHg。营养发育良好，肥胖体型，多血质面容；面部、颈后、背部、臀部、四肢及前胸体毛增多，色黑；头发、眉毛粗黑浓重。全身未见明显紫纹，面部、后背及前胸可见散在痤疮，皮肤稍干燥，较粗糙。头颅、五官未见明显畸形，甲状腺无肿大，双肺呼吸音清，心律齐。腹稍隆，腹软，肝肋下1.5 cm，质中，脾未及。四肢肌力、肌张力正常。外阴部明显色素沉着，大阴唇肥厚。
辅助检查 血常规、尿常规未见异常，血生化全套除碱性磷酸酶偏高，余均正常。血气示呼吸性碱中毒。血T3、T4、TSH正常，肾素-血管紧张素-醛固酮系统正常，ACTH节律正常。性激素：睾丸酮显著升高(1226.2 ng/dk)，雌二醇升高(56.3 pg/mk)。监测24小时尿17-酮类固醇(42.9 mg/24h)及24小时尿游离皮质醇(97.3 mg/24h)均升高。右腕正位片，骨龄相当于5～6岁左右，并有骨质疏松。胸部X线正位片示肋骨呈毛玻璃样改变。B超及MRI均可见肾上腺区肿物，边界清楚，压迫右肾及腔静脉，未见腹腔及腹膜后肿大淋巴结。头颅MRI未见明确病变征像。
入院后治疗 入院后予患儿控制饮食，监测血压。卡托普利口服降压，患儿安静时血压有所下降。因明确皮质醇增多症系由肾上腺肿瘤引起，遂转外科，于硬膜外麻醉下行肾上腺肿瘤切除术。病理诊断为肾上腺皮质癌。术后患儿一般情况可，伤口愈合好，出院带药回当地化疗。
分析与讨论
该病例有以下特点：(1)女孩，4岁3个月；(2)以Cushing综合征及男性化为主要临床表现。(3)查体有高血压，并见明显的向心性肥胖，多血质面容，毛发粗多及皮肤痤疮。有阴蒂粗大及大阴唇色素沉着。(4)实验室检查：睾丸酮和雌二醇升高。24小时尿17-酮类固醇及游离皮质醇均升高。骨龄增大并有骨质疏松。B超及MRI均可见肾上腺区肿物。(5)病理检查见肿物大小为6 cm×5 cm×4 cm，重58 g，肉眼可见出血坏死，镜下肿瘤细胞异形性明显(图1)，可见病理性核分裂，脉管内可见瘤栓(图2)，被膜内有浸润。
图1 肿瘤细胞异形性明显。HE×20
图2 脉管内瘤栓。HE×20
肾上腺皮质功能亢进可由肾上腺皮质增生或肾上腺肿瘤引起。据文献统计，儿童Cushing综合征患者中有50%～70%由肾上腺肿瘤引起，而在成人则多由弥漫性肾上腺增生引起，仅20%左右由肾上腺肿瘤引起。儿童出现Cushing综合征，特别是合并有男性化，同时存在有较大的肾上腺肿物，几乎都是由皮质癌所致。本患儿有Cushing综合征、醛固酮增多及雄性激素增多表现，肾上腺区有较大肿物，固首先考虑肾上腺皮质癌的可能性大，后经病理证实该诊断成立。
肾上腺皮质癌为一种罕见的恶性肿瘤。其有两个发病高峰年龄段，一个为50～60岁的成年人，另一个为20岁以下的青少年。国外统计资料显示其发病率约为0.1/10万；而国内统计显示儿童肾上腺皮质癌约占小儿恶性肿瘤的0.55%。与成人相反，大多数儿童肾上腺皮质癌临床上有内分泌症状，Cushing综合征和男性化是最常见的临床表现，其次为高血压及腹部肿物。儿童肾上腺皮质癌发病年龄大多在8岁以下，平均3.9岁。女孩多见，在0～9岁组，男女比例约1∶15，而青少年组男女比例接近1∶1，与成年组相近。
实验室检查可见显著的尿17-酮类固醇及尿游离皮质醇增多，有学者认为，17-酮类固醇的增多，是判断肾上腺皮质肿瘤良性或恶性的可靠生化指标。另外可见雄激素增高。影像学检查，肾上腺区可见边界清晰的肿瘤影像，部分可见钙化、灶状坏死及囊性变，偶可见下腔静脉瘤栓。
近10余年，在病理诊断方面很多学者对肾上腺皮质癌的诊断标准达成了共识。首先在肿瘤大体标本的特征中，是否有坏死，特别是重量因素，对肾上腺皮质癌的诊断相对重要。作为单独的因素，重量>50 g，常作为诊断皮质癌的标准。一些学者认为在儿科病例中，重量与其生物学效应的相关性更大。我们统计了北京儿童医院建院以来21例肾上腺皮质癌患儿的资料，其中重量大于50 g的肿瘤>95%，且肿瘤重量大的患儿，预后相对差。但肾上腺皮质癌的诊断不能单纯依靠重量，应采取结合重量及组织学改变的方法进行综合评价。目前肾上腺皮质癌的诊断常用Weiss 1984年提出的诊断标准。包括以下9点：①核分级Ⅲ或Ⅳ级；②核分裂率>5/50 HPF；③病理性核分裂；④构成肿瘤的透明细胞<25%；⑤呈弥漫性生长；⑥有广泛坏死；⑦侵犯静脉结构；⑧侵犯窦状隙结构；⑨侵犯被膜。具备4项指标或4项以上可考虑为本病。本患儿除核分裂率<5个/50 HPF外，具备以上8条指标。结合肿瘤重量>50 g，符合肾上腺皮质癌诊断。
肾上腺皮质癌应与以下疾病进行鉴别：(1)肾上腺皮质腺瘤 常见皮质醇症，很少表现醛固酮增多症，重量一般小于50 g，无病理性核分裂和侵犯脉管、被膜。免疫组化腺瘤Keratin强阳性，Vimentin阴性；而肾上腺皮质癌则 Vimentin强阳性，Keratin阴性。(2)肾上腺皮质增生 多见于学龄儿童，少见于幼童，仅表现为单纯的皮质醇症。(3)肾癌转移 肾癌镜下可见腺样结构，免疫组化有助于鉴别。
免疫组化在肾上腺皮质癌的诊断中并没有特异性的抗体，多表现为Vimentin强阳性，神经/内分泌标志物NSE、SYN阳性，CKAE1/AE3部分肿瘤细胞弱阳性，CgA，EMA阴性。有报道指出增殖细胞核抗原(PCNA)及MIB-1的阳性率与肾上腺皮质肿瘤的恶性程度有明显的相关性。我们对21例皮质癌进行了PCNA及Ki-67标记，并对阳性率进行分析。PCNA阳性率平均为0.52；Ki-67阳性率平均为0.115。对比之下，正常肾上腺、神经母细胞瘤之肾上腺及肾上腺皮质腺瘤PCNA阳性率平均分别为0.068，0.139及0.277；肾上腺皮质腺瘤Ki-67阳性率平均为0.036，正常肾上腺、神经母细胞瘤的肾上腺Ki-67均阴性，明显低于肾上腺皮质癌。
肾上腺皮质癌一经诊断应及早进行相应的化疗及术前激素治疗，手术切除是根治肾上腺皮质癌的主要方法。功能性肾上腺皮质肿瘤抑制垂体，可导致对侧肾上腺萎缩，因此术前、术中及术后半个月内应使用皮质激素。术前一日用醋酸可的松50 mg/m2，手术当日氢化可的松100～200 mg/m2，术后2日继续静脉用氢化可的松100～200 mg/m2，同时术后2～5日肌注醋酸可的松50 mg/m2，逐渐减量并改为口服泼尼松。术前术后应注意电解质平衡。
儿童肾上腺皮质癌的放疗、化疗与手术同等重要。常术前化疗1～2周，术后继续化疗。文献报道双氯苯二氯乙烷(O.P-DDD)可用于治疗肾上腺皮质癌，该药能选择性阻滞肾上腺皮质束状带及网状带细胞功能，对转移及复发瘤的内分泌具有拮抗作用。放疗对皮质癌有效，特别是术中破溃或未能彻底切除肿瘤的患儿，术中应放置标记物，便于术后照射。儿童肾上腺皮质癌与成人相比预后较好。