慢性阻塞性肺病的治疗:一个不断变化的治疗模式
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中国医学论坛报
吸烟是COPD发病中最常见的原因，因而戒烟是COPD控制中最重要的初始环节，这一点也已得到了很多循证医学证据的。多年以来，支气管扩张剂都是用于COPD维持治疗的唯一药物，但近年来随着我们对COPD病理生理学了解的增加，已经认识到COPD不仅是支气管收缩性疾病，而且还是一种炎性疾病，因而涌现出了许多以改善症状和生活质量以及延缓疾病恶化为目的的药物治疗方法，并已进入临床使用。美国得克萨斯休斯顿Baykor医学院肺科和危重病急救医学科哮喘临床研究中心主任和副教授、美国胸科学会院士Nicoka A. Hanania博士就“近期研究结果对现有COPD治疗观念和策略的影响”中的相关问题作出了解答。
问：请您评论一下在哮喘和COPD鉴别诊断中应考虑到的易混淆因素。
Hanania博士：哮喘和COPD这两种呼吸系统疾病都以气道气流受限、气道炎症和气道结构改变为特征，且都可存在咳嗽、呼吸急促(气促)和喘鸣等相似临床症状。虽然有时候这两种疾病可同时存在，但对于临床医师来说，对这两种疾病进行鉴别至关重要，因为它们在病因学、病理生理学特征、预后和对治疗药物的反应等各方面都有明显不同。
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就发病年龄来说，各年龄阶段的患者都可发生哮喘，而COPD一般在年龄<40岁的患者中很少见。
此外，虽然这两种疾病都是由遗传学因素与环境因素交互作用而引起的，但COPD与吸烟之间存在强相关性，而哮喘与环境变应原之间存在强相关性，这也有助于鉴别这两种疾病。
一直以来，肺功能检测时对支气管扩张剂的反应性都被用作鉴别哮喘和COPD的主要标准，可逆性气流阻塞是哮喘的标志，而存在不可逆性气流阻塞者多为COPD。但是，在过去的几年以来，关于COPD的这种观念已经在很大程度上发生了改变，尤其在有研究证实50%以上的COPD患者都存在对支气管扩张剂的急性反应性之后。
问：炎症在哮喘的病理生理学中的作用已经获得明确肯定，有没有证据显示，炎症在COPD的病理生理学中也发挥了一定作用？
Hanania博士：正如我在前面所说的，气道炎症不仅是哮喘、同时也是COPD的一个重要特征。但是，COPD的炎症性质与哮喘有明显不同。在哮喘中，炎症主要为嗜酸性粒细胞和CD4+T淋巴细胞浸润所致，而在COPD中，炎症主要为中性粒细胞和CD8+T淋巴细胞浸润所致。
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COPD的气道炎症由吸入性有害颗粒和有害气体所激发，其炎症遍及气道、肺实质和肺血管系统等各个部位，并可导致疾病进展。已经有数项研究证实，这种气道炎症可能持续存在于COPD患者中，即使在已戒烟的患者中也是如此(虽然与持续吸烟者相比，其气道炎症要相对轻得多)。
在COPD患者肺的不同部位，巨噬细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞浸润都增多。活化的炎性细胞可释放出多种炎症介质，包括白细胞三烯B4(LTB4)、白细胞介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和其他可损害肺结构和(或)维持中性粒细胞炎性浸润的物质。
问：现在知道，COPD是一种多因素疾病，有没有关于这些因素的研究新进展和(或)新治疗方法？如果有的话，这些治疗方法的安全性又如何？
Hanania博士：我同意这种观点，即COPD是一种多因素疾病，而不再被认为仅仅是一种支气管收缩性疾病。除支气管收缩外，气道炎症和气道及肺实质的结构改变(前者如慢性支气管炎，后者如肺气肿)同样是非常重要的因素。随着我们对COPD复杂性的深入理解，目前已经引入了针对上述3种因素的数种新治疗策略。
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在针对支气管收缩的治疗方面，支气管扩张剂仍然是所有COPD患者初始治疗中不可或缺的治疗药物。吸入性长效支气管扩张剂(包括长效抗胆碱能药物噻托溴铵和长效β2受体激动剂沙美特罗及福莫特罗)被推荐用作控制COPD症状的一线治疗。这些长效支气管扩张剂已经被证实可持久改善COPD患者的肺功能、减轻临床症状、增加运动耐量、延缓疾病恶化和改善生活质量。将不同作用机制的支气管扩张剂联合应用，可以在增强支气管扩张作用的同时并不增加不良反应，甚至可减少不良反应。
在COPD患者中，炎症控制固然非常重要，但其获益可能不如其在哮喘患者中那么明显。COPD和哮喘炎症性质的不同，可用来解释为什么吸入性皮质类固醇激素在改变COPD进展中的长期疗效相对弱于其在哮喘中的疗效。但是，目前已经证实了吸入性皮质类固醇激素对COPD患者的数项益处，包括降低其病情恶化的发作频率和改善其生活质量。此外，来自大型普通人群数据库的证据表明，吸入性皮质类固醇激素治疗可减少COPD患者的住院率和降低其病死率，但这些结果尚需要前瞻性临床试验来进一步验证。
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虽然FDA目前尚未批准吸入性皮质类固醇激素单独用于治疗COPD，但关于COPD治疗的循证医学指南建议，在有反复病情恶化史和严重气道阻塞一秒用力呼气量与用力肺活量比值(FEV1/ FVC)< 50%的患者中应使用皮质类固醇激素。
不久以前，由吸入性皮质类固醇激素氟替卡松和长效β2受体剂激动剂沙美特罗组成的联合疗法获得FDA批准，用于治疗慢性支气管炎所致COPD。在今年美国胸科学会年会上，也有数项研究显示，支气管扩张剂联合疗法(沙丁胺醇加异丙托溴铵)的疗效在数项转归方面不及联合应用吸入性皮质类固醇激素加长效β2受体激动剂。
其他几种抗炎药物(例如磷酸二酯酶4抑制剂和其他炎性介质拮抗剂)正处于研究阶段，尚未获准用于临床。
问：患者一般只有在疾病进展至中期或中期以后时才被诊断为COPD，有可能作出较早期的诊断吗？如有可能，这类较早期疾病该如何治疗？
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Hanania博士：COPD之所以诊断不足，其主要原因之一是因为许多COPD患者都低估了他们的病情，鲜有患者在疾病早期寻求医疗咨询。同时，又由于许多临床医师未充分使用肺功能检测对危险患者进行筛查，因此导致该疾病不能被早期诊断。
任何有危险因素(例如吸烟)暴露史的患者若表现为慢性咳嗽和咳痰，即使未出现呼吸困难，也应进行肺功能检测。若FEV1/ FVC<70%，且在使用支气管扩张剂后FEV1仍小于预计值的80%，则证实该患者存在气流受限。
有症状但肺功能检查正常的患者为高危患者，目前被归类于0期COPD。这类患者应立即制订预防性策略(例如戒烟、免疫接种、合理膳食和定期锻炼)来预防疾病的进展。
戒烟是唯一一个可有效延缓COPD进展的最有效、风险效益比也最高的干预措施，因此所有COPD患者都应戒烟。目前已经有数项治疗烟草依赖性的有效治疗方法，所有愿意尝试戒烟者都可考虑上述方法。
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轻度阻塞患者(FEV1/FVC<70%但FEV1正常)可间断应用短效支气管扩张剂来缓解其间断性症状；中度COPD患者(FEV1为50%～80%)应考虑规律使用支气管扩张剂治疗；重度和极重度COPD患者应考虑加用吸入性皮质类固醇激素，尤其在有反复急性加重史的患者中更应如此。
在经药物治疗后症状仍持续存在的患者中，肺康复治疗是一个重要的辅助治疗方法，即使在中度COPD(Ⅱ期)患者中也应考虑使用。氧疗是另一个重要的治疗方法，且已被证实可降低低氧血症患者的病死率。
问：COPD患者一般都常规进行肺功能评估，您认为判断药物疗效的最重要方法是什么？
Hanania博士：虽然肺功能评估在COPD诊断、分期和预后判定中具有重要作用，但不应将其视为评估药物临床疗效的唯一方法。在应用支气管扩张剂和(或)吸入性皮质类固醇激素的患者中，不可因肺功能检查示FEV1未获得显著改善而停用原有治疗药物，尤其在报告临床症状有改善的那些患者中更应如此。此外，已有数项研究证实，对支气管扩张剂治疗的急性可逆性并不能预测支气管扩张剂和(或)吸入性皮质类固醇激素的长期疗效。
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可使用其他数项生理学指标来评估药物疗效，包括肺容量(深吸气量)的改善、运动耐量的改善和部分呼气流速的改善。现有的其他指标包括生活质量的改善、急性加重的减少、症状(呼吸困难)的改善和运动耐量的改善，对于判断药物疗效也很重要。
药物的长期疗效还可通过判断其对肺功能减退和病死率的影响而作出评估。到目前为止，除戒烟和氧疗之外，还没有其他可行的干预措施被证实可影响COPD患者的长期转归。但有2项大规模、多中心的前瞻性研究正在进行中，其一为Towards a Revokution in COPD Heakth (TORCH)研究，该研究旨在评估联合疗法(吸入性皮质类固醇激素/长效β2受体激动剂)治疗3年对COPD患者病死率的影响；其二为The Understanding of Potentiak Long-term Impact on Function With Tiotropium(UPLIFT)研究，旨在研究噻托溴铵治疗4年对肺功能减退的长期影响。, http://www.100md.com
问：请您评论一下在哮喘和COPD鉴别诊断中应考虑到的易混淆因素。
Hanania博士：哮喘和COPD这两种呼吸系统疾病都以气道气流受限、气道炎症和气道结构改变为特征，且都可存在咳嗽、呼吸急促(气促)和喘鸣等相似临床症状。虽然有时候这两种疾病可同时存在，但对于临床医师来说，对这两种疾病进行鉴别至关重要，因为它们在病因学、病理生理学特征、预后和对治疗药物的反应等各方面都有明显不同。
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就发病年龄来说，各年龄阶段的患者都可发生哮喘，而COPD一般在年龄<40岁的患者中很少见。
此外，虽然这两种疾病都是由遗传学因素与环境因素交互作用而引起的，但COPD与吸烟之间存在强相关性，而哮喘与环境变应原之间存在强相关性，这也有助于鉴别这两种疾病。
一直以来，肺功能检测时对支气管扩张剂的反应性都被用作鉴别哮喘和COPD的主要标准，可逆性气流阻塞是哮喘的标志，而存在不可逆性气流阻塞者多为COPD。但是，在过去的几年以来，关于COPD的这种观念已经在很大程度上发生了改变，尤其在有研究证实50%以上的COPD患者都存在对支气管扩张剂的急性反应性之后。
问：炎症在哮喘的病理生理学中的作用已经获得明确肯定，有没有证据显示，炎症在COPD的病理生理学中也发挥了一定作用？
Hanania博士：正如我在前面所说的，气道炎症不仅是哮喘、同时也是COPD的一个重要特征。但是，COPD的炎症性质与哮喘有明显不同。在哮喘中，炎症主要为嗜酸性粒细胞和CD4+T淋巴细胞浸润所致，而在COPD中，炎症主要为中性粒细胞和CD8+T淋巴细胞浸润所致。
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COPD的气道炎症由吸入性有害颗粒和有害气体所激发，其炎症遍及气道、肺实质和肺血管系统等各个部位，并可导致疾病进展。已经有数项研究证实，这种气道炎症可能持续存在于COPD患者中，即使在已戒烟的患者中也是如此(虽然与持续吸烟者相比，其气道炎症要相对轻得多)。
在COPD患者肺的不同部位，巨噬细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞浸润都增多。活化的炎性细胞可释放出多种炎症介质，包括白细胞三烯B4(LTB4)、白细胞介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和其他可损害肺结构和(或)维持中性粒细胞炎性浸润的物质。
问：现在知道，COPD是一种多因素疾病，有没有关于这些因素的研究新进展和(或)新治疗方法？如果有的话，这些治疗方法的安全性又如何？
Hanania博士：我同意这种观点，即COPD是一种多因素疾病，而不再被认为仅仅是一种支气管收缩性疾病。除支气管收缩外，气道炎症和气道及肺实质的结构改变(前者如慢性支气管炎，后者如肺气肿)同样是非常重要的因素。随着我们对COPD复杂性的深入理解，目前已经引入了针对上述3种因素的数种新治疗策略。
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在针对支气管收缩的治疗方面，支气管扩张剂仍然是所有COPD患者初始治疗中不可或缺的治疗药物。吸入性长效支气管扩张剂(包括长效抗胆碱能药物噻托溴铵和长效β2受体激动剂沙美特罗及福莫特罗)被推荐用作控制COPD症状的一线治疗。这些长效支气管扩张剂已经被证实可持久改善COPD患者的肺功能、减轻临床症状、增加运动耐量、延缓疾病恶化和改善生活质量。将不同作用机制的支气管扩张剂联合应用，可以在增强支气管扩张作用的同时并不增加不良反应，甚至可减少不良反应。
在COPD患者中，炎症控制固然非常重要，但其获益可能不如其在哮喘患者中那么明显。COPD和哮喘炎症性质的不同，可用来解释为什么吸入性皮质类固醇激素在改变COPD进展中的长期疗效相对弱于其在哮喘中的疗效。但是，目前已经证实了吸入性皮质类固醇激素对COPD患者的数项益处，包括降低其病情恶化的发作频率和改善其生活质量。此外，来自大型普通人群数据库的证据表明，吸入性皮质类固醇激素治疗可减少COPD患者的住院率和降低其病死率，但这些结果尚需要前瞻性临床试验来进一步验证。
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虽然FDA目前尚未批准吸入性皮质类固醇激素单独用于治疗COPD，但关于COPD治疗的循证医学指南建议，在有反复病情恶化史和严重气道阻塞一秒用力呼气量与用力肺活量比值(FEV1/ FVC)< 50%的患者中应使用皮质类固醇激素。
不久以前，由吸入性皮质类固醇激素氟替卡松和长效β2受体剂激动剂沙美特罗组成的联合疗法获得FDA批准，用于治疗慢性支气管炎所致COPD。在今年美国胸科学会年会上，也有数项研究显示，支气管扩张剂联合疗法(沙丁胺醇加异丙托溴铵)的疗效在数项转归方面不及联合应用吸入性皮质类固醇激素加长效β2受体激动剂。
其他几种抗炎药物(例如磷酸二酯酶4抑制剂和其他炎性介质拮抗剂)正处于研究阶段，尚未获准用于临床。
问：患者一般只有在疾病进展至中期或中期以后时才被诊断为COPD，有可能作出较早期的诊断吗？如有可能，这类较早期疾病该如何治疗？
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Hanania博士：COPD之所以诊断不足，其主要原因之一是因为许多COPD患者都低估了他们的病情，鲜有患者在疾病早期寻求医疗咨询。同时，又由于许多临床医师未充分使用肺功能检测对危险患者进行筛查，因此导致该疾病不能被早期诊断。
任何有危险因素(例如吸烟)暴露史的患者若表现为慢性咳嗽和咳痰，即使未出现呼吸困难，也应进行肺功能检测。若FEV1/ FVC<70%，且在使用支气管扩张剂后FEV1仍小于预计值的80%，则证实该患者存在气流受限。
有症状但肺功能检查正常的患者为高危患者，目前被归类于0期COPD。这类患者应立即制订预防性策略(例如戒烟、免疫接种、合理膳食和定期锻炼)来预防疾病的进展。
戒烟是唯一一个可有效延缓COPD进展的最有效、风险效益比也最高的干预措施，因此所有COPD患者都应戒烟。目前已经有数项治疗烟草依赖性的有效治疗方法，所有愿意尝试戒烟者都可考虑上述方法。
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轻度阻塞患者(FEV1/FVC<70%但FEV1正常)可间断应用短效支气管扩张剂来缓解其间断性症状；中度COPD患者(FEV1为50%～80%)应考虑规律使用支气管扩张剂治疗；重度和极重度COPD患者应考虑加用吸入性皮质类固醇激素，尤其在有反复急性加重史的患者中更应如此。
在经药物治疗后症状仍持续存在的患者中，肺康复治疗是一个重要的辅助治疗方法，即使在中度COPD(Ⅱ期)患者中也应考虑使用。氧疗是另一个重要的治疗方法，且已被证实可降低低氧血症患者的病死率。
问：COPD患者一般都常规进行肺功能评估，您认为判断药物疗效的最重要方法是什么？
Hanania博士：虽然肺功能评估在COPD诊断、分期和预后判定中具有重要作用，但不应将其视为评估药物临床疗效的唯一方法。在应用支气管扩张剂和(或)吸入性皮质类固醇激素的患者中，不可因肺功能检查示FEV1未获得显著改善而停用原有治疗药物，尤其在报告临床症状有改善的那些患者中更应如此。此外，已有数项研究证实，对支气管扩张剂治疗的急性可逆性并不能预测支气管扩张剂和(或)吸入性皮质类固醇激素的长期疗效。
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可使用其他数项生理学指标来评估药物疗效，包括肺容量(深吸气量)的改善、运动耐量的改善和部分呼气流速的改善。现有的其他指标包括生活质量的改善、急性加重的减少、症状(呼吸困难)的改善和运动耐量的改善，对于判断药物疗效也很重要。
药物的长期疗效还可通过判断其对肺功能减退和病死率的影响而作出评估。到目前为止，除戒烟和氧疗之外，还没有其他可行的干预措施被证实可影响COPD患者的长期转归。但有2项大规模、多中心的前瞻性研究正在进行中，其一为Towards a Revokution in COPD Heakth (TORCH)研究，该研究旨在评估联合疗法(吸入性皮质类固醇激素/长效β2受体激动剂)治疗3年对COPD患者病死率的影响；其二为The Understanding of Potentiak Long-term Impact on Function With Tiotropium(UPLIFT)研究，旨在研究噻托溴铵治疗4年对肺功能减退的长期影响。, http://www.100md.com