http://www.100md.com
中国医学论坛报
 [点击上图放大] |
过去10年中，类风湿性关节炎的治疗策略取得了多项重要进展。第一，认识到早期诊断和治疗很重要。第二，缓解病情抗风湿药(DMARDs)的联合治疗非常有效。第三，作用于细胞因子(如TNF-α和白介素1)的药物是有效治疗方法。第四，现在已越来越多地意识到，治疗转归评估必须包括对重要并存疾病(尤其是心血管疾病和骨质疏松症)的分析。
早期诊断和治疗
类风湿性关节炎在早期就可发生关节损害。30%病人在诊断时有骨质侵蚀的放射学证据，在2年时，这种比例上升至60%。骨质侵蚀和畸形大多不可逆。诊断类风湿性关节炎后3个月内即开始DMARDs治疗至关重要。
不能仅凭一项实验室检查来确定诊断，使用与临床因素有关的7项诊断标准有助于诊断。诊断标准是：晨僵；3个或3个以上关节区域的关节炎；手关节的关节炎；对称性关节炎；类风湿结节；血清类风湿因子水平升高；放射学改变。许多其他综合征，包括持续数周的自限性病毒疾病，与类风湿性关节炎很相像。因此，前4项标准必须存在至少6周才能诊断类风湿性关节炎，但这样可延误治疗数月或数年。环瓜氨酸肽(CCPs)的抗体，虽然在就诊时敏感性只有50%～65%，但特异性很高(90%～98%)，对早期诊断很有用。
一般治疗原则
美国类风湿病学会最近发表了类风湿性关节炎治疗的指南(图1)。所有治疗都不能根治类风湿性关节炎。治疗目标是：缓解与关节有关的症状；恢复全部功能；采用DMARDs药物维持病情缓解。所有病人在出现症状后3个月内都要接受风湿科医师评估，以便所有病人在出现症状3个月时都能得到DMARDs治疗。临床医师可采用美国类风湿病学会有关改善的标准来定量判断治疗改善情况。
图1
药物治疗
治疗类风湿性关节炎的药物分为3大类：非类固醇类抗炎药(NSAIDs)、皮质类固醇和DMARDs。
NSAIDs
NSAIDs在病人出现症状的最初几周特别有用，原因是在确诊类风湿性关节炎之前，这些药物可以部分缓解疼痛和晨僵。但NSAIDs不能延缓疾病进展，长期治疗时必须合用DMARDs。这两类药物，短期使用都能被良好耐受，但长期使用可引起消化道溃疡、穿孔和出血。
最近已经开始使用环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，胃和十二指肠溃疡的发生率可较传统NSAIDs下降50%。在NSAIDs疗法中加入质子泵抑制剂也可减少与传统NSAIDs相关的出血性溃疡。COX-2的疗效并不好于价格较便宜的老NSAIDs。传统NSAIDs和COX-2抑制剂都可使敏感病人出现液体潴留增加、高血压加重和肾功能障碍。
皮质类固醇
最近的研究和以前临床试验的结果都明确表明，皮质类固醇可以减轻放射学检查显示的类风湿性关节炎进展。表1列出了使用皮质类固醇的一些指南。
表1 最大程度改善治疗转归的关键
早期诊断
尽早开始DMARDs治疗(出现症状后3个月内)
所有病人都要争取缓解(没有关节症状)
使用皮质类固醇作为有效DMARDs治疗的过渡用药
关节疾病极少需要泼尼松>10 mg/天
无DMARDs时避免使用皮质类固醇
尽量缩短疗程和减少用药剂量，将药量逐渐减到能控制疾病的最小剂量
总是考虑预防用药，以预防骨质疏松症
识别和治疗并存疾病
促进初级保健医师与风湿病医师之间的交流
皮质类固醇的不良反应包括：皮肤变薄、白内障、骨质疏松症、高血压和高脂血症。后3种情况可以通过积极处理骨质疏松症和心血管危险因素而预防。所有服用皮质类固醇的病人都应该补钙(1.0～1.5 g/天)和补充维生素D(800 IU/天)。双膦酸盐对减少服用皮质类固醇者的椎体骨折非常有效(发生率降低70%)，骨密度低(T评分≤-2)的病人应使用该药。
合成性DMARDs
类风湿性关节炎的理想治疗，需要采用DMARDs来快速并持久地抑制炎症。一项对盲法临床试验进行的荟萃分析表明，甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺吡啶、肌内金和青霉胺的相对疗效相似。抗疟药(如氯喹和羟氯喹)不太有效。青霉胺由于其毒性反应，口服金制剂由于其疗效有限，现在都已很少用。
观察性临床试验已经明确证实，MTX最可能产生长期疗效，因此最常选用MTX作为初始治疗。MTX疗效好并且持久、毒性反应可被接受、费用低。MTX治疗者的病死率低于非MTX治疗者。同时使用叶酸(1～3 mg/天)或亚叶酸(MTX给药后12～24小时给予2.5～5 mg)可显著减轻毒性反应，但不降低疗效，并可提高对MTX的耐受性。大多数资料提示，MTX的最有效剂量是17.5～30 mg/周。口服吸收变异很大，在口服疗效不佳时，可试用皮下注射或肌肉注射给药。
来氟米特是一种新的合成性DMARDs，其疗效与柳氮磺吡啶或中等剂量MTX相同。羟氯喹被认为是作用最弱但耐受性最好的DMARDs，最常与MTX合用。柳氮磺吡啶的疗效与MTX相似，是美国最常联合使用的DMARDs。
过去由于担心DMARDs的毒性反应而延迟了这些药物在类风湿性关节炎中的应用。但现在普遍认可，对于大多数病人，延迟治疗的后果超出可能的毒性反应。但使用时需要认真监测，重点是防止肝脏损害。必须每4～8周测定1次血清白蛋白和氨基转移酶。如果氨基转移酶水平升高超过正常值上限，则应减少MTX剂量，如果持续升高，则应停药。还要进行全血细胞计数和血清肌酐测定。
MTX和来氟米特都有致畸性。MTX罕见引起亚急性肺炎(全世界报告51例)，但一旦发生则有生命危险。如果根据临床表现或胸部X线表现疑及肺炎，则应立即停药，并且不要再次使用。羟氯喹是所有DMARDs中耐受性最好的药物，如果用药剂量低于6.5 mg/kg瘦体重/天，则病人只需每年到眼科就诊1次，以防止视网膜毒性反应的发生。
米诺环素对治疗类风湿性关节炎有效。当以ACR50作为疗效指标时，米诺环素初始治疗的效果优于安慰剂(有效率65%对13%)和羟氯喹(60%对33%)。30%长期接受米诺环素治疗的病人可出现可逆性色素沉着。
生物性DMARDs
见《中国医学论坛报》2004年5月25日(总第910期)第25版。
DMARDs的联合治疗
10年前DMARDs联合用药很罕见。但目前美国至少三分之一接受风湿科医师治疗的病人采用联合治疗。MTX(17.5 mg/周)、柳氮磺吡啶(1 g或2 g/天)和羟氯喹(400 mg/天)三药联合治疗的疗效优于MTX单药治疗，也优于MTX与另一药物的联合治疗。在疾病早期，DMARDs联合治疗的疗效也优于单药治疗。联合治疗者起效快，较少因毒性反应而中途退出研究，最重要的是，5年时的疾病进展放射学证据较轻。
初始治疗
尽早确诊并开始DMARDs治疗是成功治疗类风湿性关节炎的基础。大多数风湿病医师都选择MTX作为大多数病人的初始治疗。下列病人不应使用MTX：有肝肾基础病者、饮酒者、计划近期妊娠者、不愿接受定期实验室检查者。许多医师在开始治疗时，经常采用5～7.5 mg/天泼尼松作为过渡治疗，直到缓慢起效的DMARDs开始起效后，皮质类固醇才逐渐减量。
MTX的开始剂量为7.5～15 mg，口服给药，每周1次。如果疾病持续活动(关节肿胀和疼痛)，大多数病人都如此，则应增加剂量，每1～2个月增加5 mg，直到20～30 mg/周。如果疾病还持续活动，则应改为皮下注射给药，如果还活动，则应加用其他DMARDs。
确诊病人的治疗
如果MTX 20～30 mg/周治疗2～3个月后疾病仍活动，或虽然补充了叶酸，但仍然不能耐受较高剂量的MTX，则当前的标准做法是，在MTX基础上增加另一种DMARDs。
对于MTX治疗后疾病仍活动的病人，当前最经济的首选治疗是加用柳氮磺吡啶和(或)羟氯喹。如果这些DMARDs联合治疗3个月后疾病仍活动(表现为关节肿胀和触痛)，则应在MTX基础上加用来氟米特或TNF抑制剂。
如果在疾病开始后3个月内开始DMARDs治疗，则大多数病人在1年内病情都能得到良好控制。如果炎症未能得到充分控制，则应加用TNF抑制剂。(N Engk J Med 2004 350∶ 2591-602. June 17 2004.)