他汀类药物与冠状动脉成形术后再狭窄
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经皮冠状动脉成形术(PTCA)是治疗冠心病非常有效的方法和手段，已广泛用于临床治疗冠心病，但PTCA术后30%-50%的再狭窄发生率使这一技术的应用受到了很大的影响。PTCA后再狭窄的发生机制涉及多方面因素，对再狭窄的防治措施已进行了许多相关领域的基础和临床方面的研究，药物预防PTCA后再狭窄在临床上也进行了大量的实验研究。其中他汀类药物在PTCA后预防再狭窄的发生过程中备受关注。本文就他汀类药物预防PTCA后再狭窄的作用和机制做一概述。
1 他汀类药物的主要药理作用
1.1药物种类和调血脂作用
自1987年美国FDA批准第一个他汀类药物--洛伐他汀上市以来，已先后有5种他汀类药物进入临床应用，包括普伐他汀、辛伐他汀和氟伐他汀。另外还有较新的阿妥伐他汀。其作用机制为抑制羟甲基戊二酸辅酶A(HMG-CoA)还原酶，该酶是体内合成胆固醇的限速酶。他汀类药物通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶的活性来减少肝脏胆固醇的合成，同时刺激肝脏表面低密度脂蛋白受体活性增加，从而促进血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的清除，极低密度脂蛋白(VLDL)水平也随之降低，并使高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)相应增加。大量临床资料证实在标准剂量下，他汀类药物可使血浆TC水平下降15-30%，使LDL-C下降20-25%，使甘油三酯(TG)下降10-20%，同时使高密度酯蛋白胆固醇(HDL-C)上升5-10%。有研究报告应用阿妥伐汀每天10mg的初始剂量，其降低TC、LDL-C和 TG的作用强于其他4种。
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我国于1995年问世的血脂康，是从中药红曲中精制提练出的调血脂药，其中富含洛伐他汀及多种不饱和脂肪酸和人体必需氨基酸。通过国内几项临床对照调脂研究发现，血脂康的临床调血脂作用与前述他汀类药物作用机制类似。
1.2 抗动脉粥样硬化(AS)的作用
脂代谢紊乱是形成AS的重要因素，血浆TD和LDL-C升高能促使TC在血管壁沉积，破坏血管内皮细胞功能，干扰内皮细胞的物质释放和凝血纤溶系统的平衡，破坏血小板和单核巨噬细胞的稳定，促进AS斑块的破裂和血栓形成。从而加速AS的进展。他汀类药物具有明显的调整血脂代谢紊乱的作用，可使TC、TG、LDL-C降低，并能升高HDL-C，是抗AS的主要机制。此外，他汀类药物还可以抑制实验性血管内膜细胞增生和平滑肌细胞增生。而这种抑制作用与降低血浆胆固醇水平无关，主要与HMG-CoA还原酶的催化产物甲羟戊酸的减少有关，该物质代谢是细胞内DNA合成和细胞增生所必需的物质。高脂血症可引起血管内皮功能紊乱，加速AS的发展。而这一作用依赖于氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的存在，辛伐他汀可通过抑制人的巨噬细胞对LDL的氧化作用，参与血管内皮功能的保护作用。巨噬细胞内加入羟甲戊酸可恢复其产生氧化物和对LDL的修饰能力。另外有报告他汀类药物可抑制平滑肌细胞(SMC)表面受体介导的钙离子内流机制，从而减缓AS的进展。
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1.3降低冠心病死亡率和心脏病事件的发生率
他汀类药物具有明确的调血脂和抗AS的作用，从理论和实践中对于冠心病的预防和治疗具有实际应用价值。几项临床多中心研究证实了这一作用。北欧辛伐他汀4S试验，选择了4444名冠心病患者，采用辛伐他汀与安慰剂双盲对照，平均随访5.4年，冠心病死亡率下降42%，冠脉血管成形术需要率下降37%，总死亡率下降34%。西苏格兰冠心病预防研究和胆固醇与心脏病复发事件研究，应用普伐他汀随访接近5年，前者与安慰剂比较降低30%左右的心肌梗死和冠心病死亡率的危险性。后者选择的对象尽管有55%的患者入选时以接受了血管再通的处理，病情相对稳定，在随访头两年内两组无明显差异，但经过5年的随访，药物组仍能有意义的减少24%的心肌梗死和冠心病死亡的危险性。冠状动脉搭桥后试验，应用两种不同剂量的洛伐他汀，随访4.3年，大剂量强化治疗组疾病进展及死亡率明显低于一般治疗组。上述试验提示积极的应用他汀类药物，调整血脂紊乱，可减少冠心病缺血事件和死亡率的发生。
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2.冠状动脉成形术后再狭窄
2.1定义和发生率
冠状动脉成形术后再狭窄的标准目前仍不统一，文献上一般应用造影再狭窄和临床再狭窄两种标准。美国NHLBI登记应用的造影再狭窄标准为：冠脉造影时扩张的病变内径狭窄增加≥30%；或者狭窄达≥70%；或者内径减少50%以上。或者病变单位内径减少0.72mm。但临床再狭窄标准的确定争论很大。由于无症状的患者重复造影意义不大，缺血发生后症状的有无可影响临床再狭窄的判断。有一项研究观察临床复发性心绞痛，发现其中可有40%无造影性再狭窄，而无症状者可有14%的造影再狭窄。临床再狭窄具有实际应用价值，但如何正确评价尚须仔细确定。PTCA后造影再狭窄的发生率一般在30-50%，临床再狭窄一般在20%左右，与应用的标准有一定的关系。再狭窄的发生时间多数在PTCA术后6个月内，Nobuyosi等通过系列冠脉造影研究发现，PTCA后1个月内再狭窄的发生率为12.7%，3个月内为43%，6个月内为49.4%，1年为52.5%。这一点可以说明PTCA后1-3个月的病理改变最为明显，应该是药物干预最重要的阶段。
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2.2发生机制
PTCA后再狭窄的病理机制比较复杂，与血管损伤、血小板聚集、操作因素、血流动力学作用、临床和局部解剖学特点、炎症反应等多因素有关。每种因素在PTCA后再狭窄的发生过程中发挥多大作用还不清楚。
目前较为公认的理论为SMC增殖和迁移学说，PTCA后血管和斑块损伤后引起过度的愈合过程，损伤后首先是血小板快速黏附于损伤处，然后释放血栓素A2(TXA2)，该物质刺激血小板聚集中释放，导致血小板进一步沉积。使血小板、冠状内皮细胞、炎症细胞、血管内平滑肌细胞产生大量有丝分裂原，主要包括血小板介导的生长因子(PDGF)、二磷酸腺苷、血管紧张素二、血清素、氧自由基、凝血酶、肾上腺素、肿瘤坏死因子a、转移生长因子B、胰岛素样生长因子和一些白细胞介素等。这些有丝分裂原，其中最重要的是PDGF，可刺激SMC的增生和从中膜向内膜的迁移，导致纤维组织和大量细胞间基质形成。这样引起内膜增生，管腔变小，缺血症状出现。此外除损伤后有丝分裂原增多外，还与一些抑制SMC增生的因子水平下降有关，如一氧化氮、肝素和前列环素等，这些物质的释放需要完整的血管内皮功能。此外还有血管重朔理论，这一理论基于血管壁应切力和牵张力的改变影响血管内径的变化。即当血管壁切应力减低时，引起血管内径相应减少。内径减少后增加血管壁的应切力增加直到平衡。PTCA后血管内径扩张，会产生一个新的血流和内径的关系，引起血管内径代偿性减少。通过这一理论可解释 对于非再狭窄病变，血流速度增加，血管壁应切力增加，可使管腔内径进一步扩大。反之，血流速度不足以达至增加血管壁应切力，则血管内径减少，再狭窄发生。由Speir等提出的再狭窄学说认为，再狭窄可能是由于人巨细胞病毒感染而来。他们发现再狭窄部位的SMC被 病毒感染，有巨细胞蛋白IE84标记。这种病毒蛋白可以使人类P53抑癌基因蛋白失活，增加P53的水平。
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3. 他汀类药物预防PTCA后再狭窄的作用
血浆胆固醇水平与PTCA后再狭窄的关系一直是引人关注的问题，特别是LDL-C增加，HDL-C降低与再狭窄的关系更为密切。HDL-C≤40mg/dl，再狭窄的发生率达60%，而HDL-C>40mg/dl ,再狭窄的发生率为17%。他汀类药物用于PTCA后再狭窄的预防，不仅在于其具有降低LDL-C的作用，而在于其可以保护血管内皮细胞功能，抑制SMC的增殖，减少血小板和血细胞的聚集。一些基础研究证实了他汀类药物在血管成形术后具有抑制SMC增殖的作用。经过高胆固醇饮食喂养的家兔应用洛伐他汀可以减少血管成形术后的内膜增殖。对培养的SMC应用洛伐他汀可以抑制SMC对PDGF刺激的增殖反应，并且呈明显的量效关系。
早期的Sahni等的临床研究，选择了157例PTCA术患者，应用洛伐他汀与安慰剂对照显示了较低的再狭窄发生率，用药组再狭窄为12%，而对照组为44%，该研究仅一半的患者进行了重复冠状动脉造影。此后进行的多中心洛伐他汀预防再狭窄研究，入选404例患者，随访6个月，尽管随访中LDL-C下降42%，但发现两组再狭窄率没有差别。同时还有2项类似结果的小样本报告。近期的氟伐他汀试验，多中心选择1054名患者，采用安慰剂对照。试验过程中显示治疗组可以明显降低死亡率、心肌梗死发生率和TC、TG、LDL-C的水平。但是与对照组相比，血管内径的改变两组之间却没有差异。从这两项研究结果来看，尽管他汀类药物可以改善AS，预防心肌梗死，但其在降低LDL-C的作用对于再狭窄的预防却无重要价值。近期Han等发表的REGRESS试验亚组分析中，178例患者阻碍机分成普伐他汀(40mg/d )和对照组，经过两年后的冠脉造影随访，普伐他汀组冠脉狭窄程度平均为32 ±23%，而对照组为45±29%，P<0.001。临床再狭窄率，普伐他汀组为17%，对照组为29%，p<0.01。这一结果的发现，又为他汀类药物在预防PTCA后再狭窄的作用带来了曙光。
4.结语
尽管目前他汀类药物预防PTCA的临床作用价值尚未得到广泛一致的肯定结果，但是基于他汀类药物的药理作用及临床预防冠心病死亡率的益处，以及部分对PTCA后再狭窄的有益结果，成功的PTCA后患者应用他汀类药物还是十分有益的。, http://www.100md.com
1 他汀类药物的主要药理作用
1.1药物种类和调血脂作用
自1987年美国FDA批准第一个他汀类药物--洛伐他汀上市以来，已先后有5种他汀类药物进入临床应用，包括普伐他汀、辛伐他汀和氟伐他汀。另外还有较新的阿妥伐他汀。其作用机制为抑制羟甲基戊二酸辅酶A(HMG-CoA)还原酶，该酶是体内合成胆固醇的限速酶。他汀类药物通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶的活性来减少肝脏胆固醇的合成，同时刺激肝脏表面低密度脂蛋白受体活性增加，从而促进血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的清除，极低密度脂蛋白(VLDL)水平也随之降低，并使高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)相应增加。大量临床资料证实在标准剂量下，他汀类药物可使血浆TC水平下降15-30%，使LDL-C下降20-25%，使甘油三酯(TG)下降10-20%，同时使高密度酯蛋白胆固醇(HDL-C)上升5-10%。有研究报告应用阿妥伐汀每天10mg的初始剂量，其降低TC、LDL-C和 TG的作用强于其他4种。
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我国于1995年问世的血脂康，是从中药红曲中精制提练出的调血脂药，其中富含洛伐他汀及多种不饱和脂肪酸和人体必需氨基酸。通过国内几项临床对照调脂研究发现，血脂康的临床调血脂作用与前述他汀类药物作用机制类似。
1.2 抗动脉粥样硬化(AS)的作用
脂代谢紊乱是形成AS的重要因素，血浆TD和LDL-C升高能促使TC在血管壁沉积，破坏血管内皮细胞功能，干扰内皮细胞的物质释放和凝血纤溶系统的平衡，破坏血小板和单核巨噬细胞的稳定，促进AS斑块的破裂和血栓形成。从而加速AS的进展。他汀类药物具有明显的调整血脂代谢紊乱的作用，可使TC、TG、LDL-C降低，并能升高HDL-C，是抗AS的主要机制。此外，他汀类药物还可以抑制实验性血管内膜细胞增生和平滑肌细胞增生。而这种抑制作用与降低血浆胆固醇水平无关，主要与HMG-CoA还原酶的催化产物甲羟戊酸的减少有关，该物质代谢是细胞内DNA合成和细胞增生所必需的物质。高脂血症可引起血管内皮功能紊乱，加速AS的发展。而这一作用依赖于氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的存在，辛伐他汀可通过抑制人的巨噬细胞对LDL的氧化作用，参与血管内皮功能的保护作用。巨噬细胞内加入羟甲戊酸可恢复其产生氧化物和对LDL的修饰能力。另外有报告他汀类药物可抑制平滑肌细胞(SMC)表面受体介导的钙离子内流机制，从而减缓AS的进展。
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1.3降低冠心病死亡率和心脏病事件的发生率
他汀类药物具有明确的调血脂和抗AS的作用，从理论和实践中对于冠心病的预防和治疗具有实际应用价值。几项临床多中心研究证实了这一作用。北欧辛伐他汀4S试验，选择了4444名冠心病患者，采用辛伐他汀与安慰剂双盲对照，平均随访5.4年，冠心病死亡率下降42%，冠脉血管成形术需要率下降37%，总死亡率下降34%。西苏格兰冠心病预防研究和胆固醇与心脏病复发事件研究，应用普伐他汀随访接近5年，前者与安慰剂比较降低30%左右的心肌梗死和冠心病死亡率的危险性。后者选择的对象尽管有55%的患者入选时以接受了血管再通的处理，病情相对稳定，在随访头两年内两组无明显差异，但经过5年的随访，药物组仍能有意义的减少24%的心肌梗死和冠心病死亡的危险性。冠状动脉搭桥后试验，应用两种不同剂量的洛伐他汀，随访4.3年，大剂量强化治疗组疾病进展及死亡率明显低于一般治疗组。上述试验提示积极的应用他汀类药物，调整血脂紊乱，可减少冠心病缺血事件和死亡率的发生。
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2.1定义和发生率
冠状动脉成形术后再狭窄的标准目前仍不统一，文献上一般应用造影再狭窄和临床再狭窄两种标准。美国NHLBI登记应用的造影再狭窄标准为：冠脉造影时扩张的病变内径狭窄增加≥30%；或者狭窄达≥70%；或者内径减少50%以上。或者病变单位内径减少0.72mm。但临床再狭窄标准的确定争论很大。由于无症状的患者重复造影意义不大，缺血发生后症状的有无可影响临床再狭窄的判断。有一项研究观察临床复发性心绞痛，发现其中可有40%无造影性再狭窄，而无症状者可有14%的造影再狭窄。临床再狭窄具有实际应用价值，但如何正确评价尚须仔细确定。PTCA后造影再狭窄的发生率一般在30-50%，临床再狭窄一般在20%左右，与应用的标准有一定的关系。再狭窄的发生时间多数在PTCA术后6个月内，Nobuyosi等通过系列冠脉造影研究发现，PTCA后1个月内再狭窄的发生率为12.7%，3个月内为43%，6个月内为49.4%，1年为52.5%。这一点可以说明PTCA后1-3个月的病理改变最为明显，应该是药物干预最重要的阶段。
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2.2发生机制
PTCA后再狭窄的病理机制比较复杂，与血管损伤、血小板聚集、操作因素、血流动力学作用、临床和局部解剖学特点、炎症反应等多因素有关。每种因素在PTCA后再狭窄的发生过程中发挥多大作用还不清楚。
目前较为公认的理论为SMC增殖和迁移学说，PTCA后血管和斑块损伤后引起过度的愈合过程，损伤后首先是血小板快速黏附于损伤处，然后释放血栓素A2(TXA2)，该物质刺激血小板聚集中释放，导致血小板进一步沉积。使血小板、冠状内皮细胞、炎症细胞、血管内平滑肌细胞产生大量有丝分裂原，主要包括血小板介导的生长因子(PDGF)、二磷酸腺苷、血管紧张素二、血清素、氧自由基、凝血酶、肾上腺素、肿瘤坏死因子a、转移生长因子B、胰岛素样生长因子和一些白细胞介素等。这些有丝分裂原，其中最重要的是PDGF，可刺激SMC的增生和从中膜向内膜的迁移，导致纤维组织和大量细胞间基质形成。这样引起内膜增生，管腔变小，缺血症状出现。此外除损伤后有丝分裂原增多外，还与一些抑制SMC增生的因子水平下降有关，如一氧化氮、肝素和前列环素等，这些物质的释放需要完整的血管内皮功能。此外还有血管重朔理论，这一理论基于血管壁应切力和牵张力的改变影响血管内径的变化。即当血管壁切应力减低时，引起血管内径相应减少。内径减少后增加血管壁的应切力增加直到平衡。PTCA后血管内径扩张，会产生一个新的血流和内径的关系，引起血管内径代偿性减少。通过这一理论可解释 对于非再狭窄病变，血流速度增加，血管壁应切力增加，可使管腔内径进一步扩大。反之，血流速度不足以达至增加血管壁应切力，则血管内径减少，再狭窄发生。由Speir等提出的再狭窄学说认为，再狭窄可能是由于人巨细胞病毒感染而来。他们发现再狭窄部位的SMC被 病毒感染，有巨细胞蛋白IE84标记。这种病毒蛋白可以使人类P53抑癌基因蛋白失活，增加P53的水平。
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3. 他汀类药物预防PTCA后再狭窄的作用
血浆胆固醇水平与PTCA后再狭窄的关系一直是引人关注的问题，特别是LDL-C增加，HDL-C降低与再狭窄的关系更为密切。HDL-C≤40mg/dl，再狭窄的发生率达60%，而HDL-C>40mg/dl ,再狭窄的发生率为17%。他汀类药物用于PTCA后再狭窄的预防，不仅在于其具有降低LDL-C的作用，而在于其可以保护血管内皮细胞功能，抑制SMC的增殖，减少血小板和血细胞的聚集。一些基础研究证实了他汀类药物在血管成形术后具有抑制SMC增殖的作用。经过高胆固醇饮食喂养的家兔应用洛伐他汀可以减少血管成形术后的内膜增殖。对培养的SMC应用洛伐他汀可以抑制SMC对PDGF刺激的增殖反应，并且呈明显的量效关系。
早期的Sahni等的临床研究，选择了157例PTCA术患者，应用洛伐他汀与安慰剂对照显示了较低的再狭窄发生率，用药组再狭窄为12%，而对照组为44%，该研究仅一半的患者进行了重复冠状动脉造影。此后进行的多中心洛伐他汀预防再狭窄研究，入选404例患者，随访6个月，尽管随访中LDL-C下降42%，但发现两组再狭窄率没有差别。同时还有2项类似结果的小样本报告。近期的氟伐他汀试验，多中心选择1054名患者，采用安慰剂对照。试验过程中显示治疗组可以明显降低死亡率、心肌梗死发生率和TC、TG、LDL-C的水平。但是与对照组相比，血管内径的改变两组之间却没有差异。从这两项研究结果来看，尽管他汀类药物可以改善AS，预防心肌梗死，但其在降低LDL-C的作用对于再狭窄的预防却无重要价值。近期Han等发表的REGRESS试验亚组分析中，178例患者阻碍机分成普伐他汀(40mg/d )和对照组，经过两年后的冠脉造影随访，普伐他汀组冠脉狭窄程度平均为32 ±23%，而对照组为45±29%，P<0.001。临床再狭窄率，普伐他汀组为17%，对照组为29%，p<0.01。这一结果的发现，又为他汀类药物在预防PTCA后再狭窄的作用带来了曙光。
4.结语
尽管目前他汀类药物预防PTCA的临床作用价值尚未得到广泛一致的肯定结果，但是基于他汀类药物的药理作用及临床预防冠心病死亡率的益处，以及部分对PTCA后再狭窄的有益结果，成功的PTCA后患者应用他汀类药物还是十分有益的。, http://www.100md.com