心血管血栓的临床监测(下)
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7.主动脉内气囊反搏术(IABP)
如病人在介入术前或术中行IABP，那么介入操作后应持续静脉肝素，维持APTT于正常的1.5~2.0倍或ACT于250~300s。不宜用低分子肝素，因为栓塞和缺血事件明显增加。
六.低分子肝素抗凝的监测
低分子肝素(LMWH)抗因子Ⅹa活性明显增强，对因子Ⅱa(即激活的凝血酶)的灭活作用相对减弱，不引起血小板聚集、减少，出血并发症减少。
常规剂量，每日1-2次应用对APTT的影响不大，不用实验室监测；静脉应用的经历不多，多为一次静推(bolus)给药，也不需要常规监测。
可以使用抗因子Ⅹa活性单位监测低分子肝素的抗凝活性，与临床抗凝效果相关较好，常规皮下低分子肝素的抗凝水平相当于0.5-1.0抗因子Xa IU/ml。采血时间为皮下注射后3~4小时。
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抗因子Xa活性测定：
1.血凝法
(1)待测血浆加入过量纯化的AT III形成AT III-肝素或AT III-LMWH复合物。
(2)加入已知剂量过量的纯化因子Xa。
AT III-肝素(LMWH) +过量因子Xa＝AT III-肝素(LMWH)-因子Xa复合物+残留的因子Xa。
(3)在底物血浆测定残留因子Xa的凝血活性。
残留的因子Xa+底物血浆＝纤维蛋白血凝块。凝固血时间直接与血浆中的肝素或LMWH呈正比。
2.发色底物法
(1)待测血浆加入过量纯化的AT III形成AT III-肝素或AT III-LMWH复合物。
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AT III+肝素(LMWH)＝AT III-肝素(LMWH)。
(2)加入已知剂量过量的纯化因子Xa。
AT III-肝素(LMWH)+过量因子Xa＝AT III-肝素(LMWH)-因子Xa复合物+残留的因子Xa。
(3)残留的因子Xa+CBS 31.39＝PNA，在波长405nm下，血浆肝素或LMWH与PNA的量呈反比关系。
倍比稀释肝素或低分子肝素的标准品，作出标准曲线，然后据此计算出肝素浓度或者低分子肝素抗因子Xa活性单位。
七.直接凝血酶抑制剂
水蛭素是直接凝血酶抑制剂，通过对凝血酶的结合和灭活发挥抗凝活性，经肾脏排泌，肾功能不全者可出现蓄积和出血，半衰期很短，约1.3h。
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可以APTT监测调整用药剂量，观察疗效及其安全性，另外，还可用酶联免疫的方法检测水蛭素血浆浓度。
八.口服抗凝药物
1.凝血酶原时间(PT)
在被检血浆中加入Ca2+ 和第III 因子，测定其凝固时间即血浆凝血酶原时间，外源性凝血系统中凝血因子I 、II 、V 、VII 、X 质或量异常时影响此试验，是外源性凝血活性的综合性检查。是外源性凝血活性的综合性检查。
PT的参考值是11-13秒。病人结果超过正常对照3秒以上有临床意义。
凝血酶原时间比值(PTR)是被检血浆的凝血酶原时间/正常血浆凝血酶原时间的数值。
凝血酶原活动度为正常活性的百分比。正常期望值>70%，活动度>100%没有病理意义。
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2.国际标准化比值(INR)
INR由PT推算而来，或者说INR是标准化了的PT。同一标本使用不同的凝血活酶测得的PT是不同的，但如采用国际标准化比值(INR)报告，则同一份血浆在不同的实验室，使用不同的仪器或凝血活酶(ISI不同)，测得的INR大致是一样的，具有可比性。
INR＝PTRISI，参考值为1±0.1。ISI为国际敏感指数，指数越大组织凝血活酶的敏感性越低。
口服抗凝药物必须以INR监测，多数情况下维持INR 2~3，机械瓣置换的病人，尤其二尖瓣(+主动脉瓣)置换，INR应该维持在2.5~3.5。75岁以上的老年人或者脑出血的高危病人，可以适当减低INR水平，维持INR 1.6~2.5，但INR低于1.6药物治疗无效。
九.抗血小板药物
, http://www.100md.com 1.阿司匹林
阿司匹林不可逆抑制血小板膜上的环氧化酶，血栓素A2的合成下降，抑制血小板聚集。常规应用无需监测。
2.噻氯匹定
噻氯匹定(ticlopidine) 抑制ADP诱发的血小板聚集。 监测可采用出血时间、血小板计数和血小板聚集试验，还要常规监测血白细胞数量的变化。
3.血小板膜糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂
血小板膜糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂 (如ReoPro)阻断引起血小板聚集的最后通路。 对它作用评定主要采用血小板聚集功能，以抑制率80% 左右较为理想，还应观察血小板计数。
常规监测血小板聚集功能在临床有相当的困难，现报道有多种简易床旁仪器监测血小板聚集的抑制率。
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十.溶栓药物
作为临床治疗常规，临床急性心肌梗死溶栓疗法不以血液指标作为是否溶栓的入选或排除标准，但应注意有无凝血障碍或出血性疾病病史。
在不用静脉肝素抗凝的情况下，在溶栓过程中或溶栓后亦无需血液因子监测。如长时间应用溶栓药物(超过2h)，则应进行血液监测。
常用的监测指标有TT ( 凝血酶时间)和APTT ( 活化的部分凝血活酶时间)，维持正常的1.5-2.5 倍。
纤维蛋白原定量、纤维蛋白降解产物测定和D- 二聚体等仅作为参考，与溶栓治疗的效果或安全性相关性并不好。
凝血酶时间(TT)测定：
在被检血浆中加入"标准凝血酶"溶液，测凝固所需要的时间即TT。
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纤维蛋白原明显减少或有结构异常，或血循环中有抗凝血酶物质(肝素，类肝素，口服抗凝药)和溶栓药(SK，UK，rt-PA)时，本试验时间延长。参考值16-18秒，大于3秒以上有意义。
在急性心肌梗死溶栓后，如果使用静脉肝素抗凝(如tPA溶栓)，则按肝素抗凝常规监测方法进行。有关急性肺栓塞溶栓后的抗凝问题，有学者在APTT降低至正常的1.5倍后开始使用静脉肝素抗凝。
如欲观察溶栓疗法对凝血系统激活的情况，则应选择凝血相关的指标，如F1+2、TAT、纤维蛋白肽A等。
持续应用溶栓药物，如链激酶(SK)，尿激酶(UK)和组织纤溶酶原激活剂(t-PA)等，可致机体处于高纤溶状态。当Fg低于1.5g/L，TT超过正常对照3倍，FDP超过400mg/L时，其临床出血并发症增加3倍。因此，目前多数作者认为，维持Fg在1.2-1.5g/L，TT在正常对照的1.5-2.5倍，FDP在300-400mg/L是最为合适。
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参考文献
1. 丛玉隆. 积极开展血栓与止血实验及质量控制. 中华医学检验杂志, 1998, 21: 261-262.
2. 许俊堂, 王莱山. 血栓相关的血液学指标及其意义. 中华检验医学杂志, 2000, 23:382-384.
3. Amiral J. Usefulness of laboratory techniques for evaluating antithrombotic efficacy of new therapeutic strategies. Clin Appl Thrombosis/Hemostasis, 1995, 1: 243-259.
4. 王鸿利. 血栓与止血实验室检查的应用. 见汪钟, 郑植荃, 主编. 现代血栓病学. 北京医科大学·中国协和医科大学联合出版社, 1997第1版, 第456-474页.
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5. Blann AD, Taberner DA. A reliable marker of endothelial cell dysfunction: does it exist? British J Haematolol, 1995, 90: 244-248.
6. Nawroth PP, H?ring HU. Thrombomodulin and coronary disease. Lancet, 1999, 353: 1722-1723.
7. Hirsch DR, Goldhaber SZ. Contemporary use of laboratory tests to monitor safety and efficacy of thrombolytic therapy. Chest, 1992, 101: 98s-105s.
8. Esmon CT. Defects in natural anticoagulant pathways as potential risk factors for myocardial infarction. Circulation, 1997, 96: 9-11.
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9. Hirsh J, Warkentin TE, Raschke R, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin. Mechanism of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy, and safety. Chest, 1998, 114: 489S-510S.
10. Granger CB, Hirsh J, Califf RM, et al. Activated partial thromboplastin time and outcome after thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. Results from the GUSTO-1 Trial. Circulation, 1996, 93: 870-878.
11. Klein LW, Agarwal JB. When we "act" on ACT levels: activated clotting time measurements to guide heparin administration during and after interventional procedures. Cathet Cardiovasc Diagn, 1996, 37: 154-157.
, 百拇医药
12. Hirsh J, Dalen JE, Anderson DR, et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest, 1998, 114(5 Suppl): 445S-469S.
13. 胡大一, 许俊堂. 推广国际标准化比值, 提高抗血栓水平. 中国医药导刊, 2001, 3: 249.
14. 许俊堂, 胡大一. 使用口服抗凝药物出血的处理与预防. 中国医药导刊, 2001, 3: 361-362.
15. Wu KK, Willerson JT. Monitoring platelet function in glycoprotein IIb/IIIa inhibitor therapy. Circulation, 2001, 103:2528-2530.
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16. Hirsh J, Dalen JE, Anderson DR, et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest, 2001, 119: 8S-21S.
17. 许俊堂, 丛玉隆. 抗栓与溶栓药物的血液学监测. 中华检验医学杂志, 2001, 24: 53-55.
18. 许俊堂, 胡大一, 丛玉隆. 循证检验医学. 血管疾病的溶栓与抗栓疗法. 北京：人民卫生出版社, 2000, 216-222.
19. 许俊堂, 胡大一. 冠心病抗凝和抗血小板治疗的实验室检查评价.胡大一,马长生, 主编. 心脏病学实践2001. 人民卫生出版社, 2001第1版, 第471-479页.
许俊堂 胡大一, http://www.100md.com
如病人在介入术前或术中行IABP，那么介入操作后应持续静脉肝素，维持APTT于正常的1.5~2.0倍或ACT于250~300s。不宜用低分子肝素，因为栓塞和缺血事件明显增加。
六.低分子肝素抗凝的监测
低分子肝素(LMWH)抗因子Ⅹa活性明显增强，对因子Ⅱa(即激活的凝血酶)的灭活作用相对减弱，不引起血小板聚集、减少，出血并发症减少。
常规剂量，每日1-2次应用对APTT的影响不大，不用实验室监测；静脉应用的经历不多，多为一次静推(bolus)给药，也不需要常规监测。
可以使用抗因子Ⅹa活性单位监测低分子肝素的抗凝活性，与临床抗凝效果相关较好，常规皮下低分子肝素的抗凝水平相当于0.5-1.0抗因子Xa IU/ml。采血时间为皮下注射后3~4小时。
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抗因子Xa活性测定：
1.血凝法
(1)待测血浆加入过量纯化的AT III形成AT III-肝素或AT III-LMWH复合物。
(2)加入已知剂量过量的纯化因子Xa。
AT III-肝素(LMWH) +过量因子Xa＝AT III-肝素(LMWH)-因子Xa复合物+残留的因子Xa。
(3)在底物血浆测定残留因子Xa的凝血活性。
残留的因子Xa+底物血浆＝纤维蛋白血凝块。凝固血时间直接与血浆中的肝素或LMWH呈正比。
2.发色底物法
(1)待测血浆加入过量纯化的AT III形成AT III-肝素或AT III-LMWH复合物。
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AT III+肝素(LMWH)＝AT III-肝素(LMWH)。
(2)加入已知剂量过量的纯化因子Xa。
AT III-肝素(LMWH)+过量因子Xa＝AT III-肝素(LMWH)-因子Xa复合物+残留的因子Xa。
(3)残留的因子Xa+CBS 31.39＝PNA，在波长405nm下，血浆肝素或LMWH与PNA的量呈反比关系。
倍比稀释肝素或低分子肝素的标准品，作出标准曲线，然后据此计算出肝素浓度或者低分子肝素抗因子Xa活性单位。
七.直接凝血酶抑制剂
水蛭素是直接凝血酶抑制剂，通过对凝血酶的结合和灭活发挥抗凝活性，经肾脏排泌，肾功能不全者可出现蓄积和出血，半衰期很短，约1.3h。
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可以APTT监测调整用药剂量，观察疗效及其安全性，另外，还可用酶联免疫的方法检测水蛭素血浆浓度。
八.口服抗凝药物
1.凝血酶原时间(PT)
在被检血浆中加入Ca2+ 和第III 因子，测定其凝固时间即血浆凝血酶原时间，外源性凝血系统中凝血因子I 、II 、V 、VII 、X 质或量异常时影响此试验，是外源性凝血活性的综合性检查。是外源性凝血活性的综合性检查。
PT的参考值是11-13秒。病人结果超过正常对照3秒以上有临床意义。
凝血酶原时间比值(PTR)是被检血浆的凝血酶原时间/正常血浆凝血酶原时间的数值。
凝血酶原活动度为正常活性的百分比。正常期望值>70%，活动度>100%没有病理意义。
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2.国际标准化比值(INR)
INR由PT推算而来，或者说INR是标准化了的PT。同一标本使用不同的凝血活酶测得的PT是不同的，但如采用国际标准化比值(INR)报告，则同一份血浆在不同的实验室，使用不同的仪器或凝血活酶(ISI不同)，测得的INR大致是一样的，具有可比性。
INR＝PTRISI，参考值为1±0.1。ISI为国际敏感指数，指数越大组织凝血活酶的敏感性越低。
口服抗凝药物必须以INR监测，多数情况下维持INR 2~3，机械瓣置换的病人，尤其二尖瓣(+主动脉瓣)置换，INR应该维持在2.5~3.5。75岁以上的老年人或者脑出血的高危病人，可以适当减低INR水平，维持INR 1.6~2.5，但INR低于1.6药物治疗无效。
九.抗血小板药物
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阿司匹林不可逆抑制血小板膜上的环氧化酶，血栓素A2的合成下降，抑制血小板聚集。常规应用无需监测。
2.噻氯匹定
噻氯匹定(ticlopidine) 抑制ADP诱发的血小板聚集。 监测可采用出血时间、血小板计数和血小板聚集试验，还要常规监测血白细胞数量的变化。
3.血小板膜糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂
血小板膜糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂 (如ReoPro)阻断引起血小板聚集的最后通路。 对它作用评定主要采用血小板聚集功能，以抑制率80% 左右较为理想，还应观察血小板计数。
常规监测血小板聚集功能在临床有相当的困难，现报道有多种简易床旁仪器监测血小板聚集的抑制率。
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十.溶栓药物
作为临床治疗常规，临床急性心肌梗死溶栓疗法不以血液指标作为是否溶栓的入选或排除标准，但应注意有无凝血障碍或出血性疾病病史。
在不用静脉肝素抗凝的情况下，在溶栓过程中或溶栓后亦无需血液因子监测。如长时间应用溶栓药物(超过2h)，则应进行血液监测。
常用的监测指标有TT ( 凝血酶时间)和APTT ( 活化的部分凝血活酶时间)，维持正常的1.5-2.5 倍。
纤维蛋白原定量、纤维蛋白降解产物测定和D- 二聚体等仅作为参考，与溶栓治疗的效果或安全性相关性并不好。
凝血酶时间(TT)测定：
在被检血浆中加入"标准凝血酶"溶液，测凝固所需要的时间即TT。
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纤维蛋白原明显减少或有结构异常，或血循环中有抗凝血酶物质(肝素，类肝素，口服抗凝药)和溶栓药(SK，UK，rt-PA)时，本试验时间延长。参考值16-18秒，大于3秒以上有意义。
在急性心肌梗死溶栓后，如果使用静脉肝素抗凝(如tPA溶栓)，则按肝素抗凝常规监测方法进行。有关急性肺栓塞溶栓后的抗凝问题，有学者在APTT降低至正常的1.5倍后开始使用静脉肝素抗凝。
如欲观察溶栓疗法对凝血系统激活的情况，则应选择凝血相关的指标，如F1+2、TAT、纤维蛋白肽A等。
持续应用溶栓药物，如链激酶(SK)，尿激酶(UK)和组织纤溶酶原激活剂(t-PA)等，可致机体处于高纤溶状态。当Fg低于1.5g/L，TT超过正常对照3倍，FDP超过400mg/L时，其临床出血并发症增加3倍。因此，目前多数作者认为，维持Fg在1.2-1.5g/L，TT在正常对照的1.5-2.5倍，FDP在300-400mg/L是最为合适。
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2. 许俊堂, 王莱山. 血栓相关的血液学指标及其意义. 中华检验医学杂志, 2000, 23:382-384.
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9. Hirsh J, Warkentin TE, Raschke R, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin. Mechanism of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy, and safety. Chest, 1998, 114: 489S-510S.
10. Granger CB, Hirsh J, Califf RM, et al. Activated partial thromboplastin time and outcome after thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. Results from the GUSTO-1 Trial. Circulation, 1996, 93: 870-878.
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14. 许俊堂, 胡大一. 使用口服抗凝药物出血的处理与预防. 中国医药导刊, 2001, 3: 361-362.
15. Wu KK, Willerson JT. Monitoring platelet function in glycoprotein IIb/IIIa inhibitor therapy. Circulation, 2001, 103:2528-2530.
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16. Hirsh J, Dalen JE, Anderson DR, et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest, 2001, 119: 8S-21S.
17. 许俊堂, 丛玉隆. 抗栓与溶栓药物的血液学监测. 中华检验医学杂志, 2001, 24: 53-55.
18. 许俊堂, 胡大一, 丛玉隆. 循证检验医学. 血管疾病的溶栓与抗栓疗法. 北京：人民卫生出版社, 2000, 216-222.
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