心力衰竭的起搏治疗评价
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心力衰竭是一种复杂的临床症状群，是各种心脏疾病的严重阶段，发生率为1%～5%，并有不断增高趋势。据美国国立健康统计中心报告，目前，全美约有200～250万心力衰竭病人，每年有35～40万新病人，每年总住院天数达500万日。欧洲有1百万～5百万患者。除了欧美和日本发生心力衰竭患者的平均年龄较中、东欧国家大10岁外，较少研究显示心力衰竭在国际上流行病学差异。据我国50家医院住院病例调查，心力衰竭住院率只占同期心血管病的20%，但死亡率却占40%，虽经早期诊断与积极治疗，预后仍差。慢性和稳定心力衰竭患者的年死亡率为10%(图1)，而约三分之一新发的心力衰竭患者死于诊断后的6个月内，这些患者进入不了慢性心力衰竭患者群。60%心力衰竭患者在3年内死亡，而且没有明确的证据表明在过去的15年里心力衰竭的预后有明显的改善。随着卫生保健水平的不断进步，心血管性疾患急性死亡的比例下降，又因人口的老龄化，心力衰竭的发病率将呈上升态势，故积极研究其有效疗法具有极为重要的现实意义。药物治疗学的持续进展，尤其是ACEI类药物的出现导致心力衰竭病人生存率与生活质量有了改观。然而NYHA Ill～IV级病人的预后与运动耐量仍不理想。因此，人们致力于发掘新的治疗途径，自90年代开始，心脏电生理学工作者逐渐将起搏疗法试用于心力衰竭的治疗，近几年进一步演变为多部位起搏疗法。通过基于左心室的多部位起搏优化房室、心室内及左、右心室间电兴奋传导的顺序，使其收缩与舒张运动更加协调从而改善心功能。国外开展的临床试验表明，它可有效改善部分心力衰竭病人的血流动力学指标与生活质量，明显降低门诊率，缩短住院率，并对该疗法的安全性与有效性作了肯定。本文对心力衰竭的起搏治疗方法作如下介绍和评估。
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一、心力衰竭的病理生理中的某些电生理异常机制
心力衰竭(CHF)病理生理中常合并以下几种传导阻滞，诱发或加重CHF。
1.房内传导障碍(P波异常)：心力衰竭患者的左心房功能常常不正常。在彩色多普勒检查时可见，E峰增高而A峰降低。在一些重症患者，在心房收缩时尽管压力波与心房收缩相一致，但无前向血流，一些患者甚至探测不到左房收缩。CHF病人中常存在的房间传导异常，可推迟左房激动而影响左侧房室的协同作用：1)左房收缩时相滞后，房室收缩时间间隔缩短，左房收缩恰逢二尖瓣关闭，使其对左室舒张末期充盈的作用消失；2)左房明显受到牵拉导致神经体液系统的激活；3)左房收缩时导致左房至肺静脉返流。
2.房室传导障碍(PR间期异常)：在心力衰竭病人中，PR间期延长是一个较为常见的现象，且可能与心力衰竭严重程度相关。Stellbrink回顾性分析了384名因室速而安装ICD的病人，发现随心功能NYHA分级增加，PR间期逐渐延长。Wilensky回顾性观察了34例经尸检证实的扩张性心肌病(DCM)病人的心电图(ECG)动态演变过程。初时PR间期平均180ms，在随访2.9年中PR间期逐渐延长至210ms(p心房压)，二尖瓣再次开放，出现不同程度的舒张晚期二尖瓣返流。
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3.心室激动异常室内传导阻滞(QRS时限增宽)：Wiggers1927年阐述了协调的左心室收缩依赖于正常的心室激动。异常的心室激动导致心室收缩期延长和不协调，并且降低压力上升和下降的峰值速度。心力衰竭患者QRS时限常常延长。当延长大于120ms时，出现了完全性束支阻滞，DCM病人中约有38%的患者可出现完全性束支阻滞，以完全性左束支阻滞(LBBB)为主(29%)，完全性右束支阻滞(RBBB)少见(9%)，且RBBB病人中约有2/3并发左前分支阻滞。
DCM病人出现完全性左束支阻滞图形并不一定代表单纯左束支病变，有作者提出该图形主要反映了弥漫性的室内传导阻滞，DCM病人可能由于广泛室内传导阻滞而出现类似于"LBBB"的心电图表现。弥漫性室内传导阻滞对血流动力学有影响，Xiao通过Doppler二尖瓣返流频谱反映左心室压力变化，来分析体表心电图QRS持续时间长短对血流动力学的影响。发现，随QRS波增宽，二尖瓣返流时间也延长(r= 0.65)。进一步分析表明，QRS波越宽，左室收缩与舒张时间越长，相应的收缩功能表现越差。而且，等容收缩时间与舒张时间的延长又会导致左室舒张期充盈时间缩短，严重时可短于200ms。上述现象提示，在伴有严重的室内传导阻滞的左室功能障碍患者中，左室内及两心室间收缩与舒张可能丧失了协调性。
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前述三种传导异常可表现为不同程度的组合。有一种特殊类型表现为正常或轻度延长的P波及正常的PR间期(<200ms)伴明显延长的QRS时间，呈LBBB及电轴左偏的图形。这种病人会因左室兴奋与收缩的明显延迟而出现与长PR间期相类似的血流动力学紊乱。这种情况对于DCM病人来说是特异的，即所谓的"隐性长PR间期综合征。
二.心力衰竭的起搏治疗方法及效果
㈠ 右心房和右心室心尖部起搏
㈡ 右室流出道(RVOT)起搏
㈢ 室间隔-希氏束起搏
㈣ 右心室双部位起搏
㈤ 双心室起搏治疗心力衰竭
心力衰竭的起搏治疗方法包括上述几种，迄今为止的研究得出的经验有以下几点：(l)通过优化A-V延迟，改善左侧房室机械运动的时相关系，多数作者认为可通过缩短A-V间期，使心房收缩时相后移，延长心室舒张期充盈时间，利用心房辅助泵作用，增加左心室前负荷，并可能减少舒张期二尖瓣返流程度；(2)改善心室激动顺序，为克服右室心尖部作为心室起搏位点的非生理性缺陷，采用RVOT、HIS束及左心室、双心室等位点起搏，以改善心室内、左、右心室间的电机械紊乱状态；(3)减少房室瓣返流(包括舒张期返流)，由于左心室起搏位点距离左心室后乳头肌较近，故可改善由于左心室各节段收缩运动不同步导致的二尖瓣返流。(4)部分研究还发现双心室起搏可降低血去甲肾上腺素浓度。
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三、起搏治疗心力衰竭的临床试验结果分析
至少有6个随机对照试验就心房-心室、心房-双心室同步性治疗得出结论(表1)。仅单纯心房-心室同步性治疗，小样本单中心观察结果提示对重症心力衰竭患者有益,但这一结果不能被证实。实际上只有那些房室同步性明显障碍者，可从单纯缩短AV间期治疗中受益。
InSync 试验是多中心、前瞻性、非随机的临床研究，选入重度心力衰竭的扩心病人(NYHAIII-IV级，EF60mm，QRS>150ms)，植入三腔起搏器InSync及Medtronic2187/2188导线电极进行基于左心室的双心室同步起搏。对71例病人随访6个月，发观NYHA分级(p150ms，QRS>120ms的心力衰竭患者35例。结果为：与窦律自身下传及RV起搏相比，短AV延迟,左室与双心室起搏可增加心力衰竭病人的每搏输出量(p55mm，LVEF90%。平均年龄66岁，83%为男性。NYHAII占33%、NYHAIII占58%、NYHAIV占9%。LVEF为21%，58%患者为LBBB、13%为RBBB、30%为室内阻滞。平均QRS时限158ms。患者接受利尿剂、地高辛、ACEI和β-阻滞剂治疗的患者分别为87%、68%、88%和47%，随访期β-阻滞剂应用达61%。
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总体结果，一级终点减少了21%，未能达到统计显著性。部分受事件发生率本身较低的影响，原预计的15%死亡率是6个月期内心力衰竭死亡率的最高值之一，而实际为5%；原预计的心力衰竭恶化的发生率为30%，而实际只有21%；预计ICD不适当放电为20%，却只发生13%。所以，尽管在平均4.5个月时死亡率和致残率可观，但事件发生率比预计值低。同步性治疗呈现重要的有益趋势，分别减少23%死亡率、13%心力衰竭住院、26%心力衰竭恶化事件和9%ICD不适当放电。心脏同步性治疗使左室径减小4-5mm(P140ms)，尤其具有完全性LBBB及电轴左偏图形者；(3)Doppler超声示明显功能性二尖瓣返流(延长至450ms以上)；以及(4)伴有二尖瓣血流频谱示E、A峰融合及舒张期LV充盈时间过短(150ms者实施双心室起搏有效，但是有证据表明正常QRS时限患者也从中获益。在扩张性心肌病中心室激动的异常远大于体表ECG异常，信号平均心电图(SAECG)提示均存在双侧束支阻滞，是否也是需要起搏的有力证据？心室再同步化一词的含意是使QRS变窄从而达到心室同步收缩并临床获益，其实临床上许多患者的QRS并未变窄但仍能受益，表明心室同步化并非是双心室起搏的唯一机理，而是各种机制的综合效应，包括收缩功能的改善、室间合作协同性的改善、室间合作失调的纠正、AV时间的优化以及二尖瓣返流的减少。那些严重不协调患者从双心室起搏中的受益最大，但是如何选择一些可靠和特异的预测指标，使每个个体均达到最大的受益值得进一步研究。
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对血流动力学的进一步改善可从以下几个途径尝试。调整两个心室激动的相对时间，确定双心室起搏时间上的最佳间期(差值)，这是一个具有发展前途的方法，已有一些小系列研究显示可进一步改善血流动力学。新起搏器的研制还将围绕房室间期的调定，通过监测等容期信号或最高心指数时QT间期，自动调整房室间期使左室压和dP/dt得到优化。另外，在后基底静脉和左侧游离壁静脉置入左心室双电极导管，从左心室两点起搏可改善血流动力学，尤其对缺血性心力衰竭有益，因为其局部室壁运动异常。对于有严重房内传导延缓者，左心室起搏可能使激动在从右房到达之前就已从左室逆传至左心房，造成不良的机械活动，在这些患者中应置入四根电极导管优化四腔电活动。
参考文献
1. Khand S, Femmel I, Clark A, et al. Is the prognosis of heart failure improving? J Am Coll Cardiol,2000,36:2284-2286.
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2. Cleland JGF, Khand A,Clark AL. The heart failure epidemic: Exactly how big is it? Eur Heart J,2001,22:623-626.
3. 中华医学会心血管病学分会.慢性收缩性心力衰竭治疗建议.中华心血管病杂志,2002，30：7-23.
4. 张英川，李海宴，陈慧敏等.右心室流入道间隔起搏的临床可行性.中华心律失常学杂志, 2000,4:117-119.
5. 许原，郭继鸿，李学斌等.右室双部位起搏治疗心力衰竭的临床观察.中国心脏起搏于电生理杂志，2000，14：223-226.
6. 华伟，王方正，张澍等.双心室起搏治疗心力衰竭的血流动力学观察.中华心律失常学杂志，2000，4：90-92.
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7. Hamdan MH, Zagrodyzky JD, Joglar JA, et al. Biventricular pacing decreases sympathetic activity compared with right ventricular pacing in patients with depressed ejection fraction. Circulation, 2000,102:1027-1032.
8. Cazeau S, Leclercq C, Lavengne T, et al. Effects of multisite biventicular pacing on patients with heart failure and intraventicular conduction delay(MUSTIC). N Engl J Med, 2001,344:873-800.
9. Witee K, Thackray S, Clark A, et al. Clinicaltrials update. IMPROVEMENT-HF, COPERNICUS , MUSTIC, ASPECT-II and APRICOT. Eur J Heart Fail, 2000,2:455-461.
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10. Louis A, Cleland JGF, Crabbe S, et al. Clinical trials update: CAPRICORN, COPERNICUS, MIRACLE, STAF, RITZ-2, RECOVER and RENAISSANCE and cachexia and cholesterol in heart failure. Highlights of the Scientific Sessions of te American College of Cerdiology ,2001.Eur J Heart Fail, 2001,3:381-387
11. Thackray S, Coletta A, Jones P, et al. Clinical trials update: Highlight of the Scientific Sessions of Heart Failure 2001, a meeting of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology . CONTAK-CD, AHRISTMAS, OPTIME-CHF. Eur J Heart Fail,2001, 3:491-494.
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12. Cleland JGF, Kappenberger LJ, Tvazzi L, et al. Sesign and methodology of the CARE-HF trial. A randomized trial of cardiac resynchronisation in patients with heart failure and ventricular dyssynchrony. Eur J Heart Fail,2001,3:481-489.
13. Buttr C, Auricchio A, Stellbrink C, et al. Non simultaneous biventricular resynchronisation:a new paradigm of ventricular resynchronisation therapy for heart failure patients. Pacing Clin Electrophysiol, 2000,23:589.(abstr)
14. 王方正，张澍，葛堪忆等.四腔起搏的临床应用.中华心律失常学杂志, 2000，4：97-98.
张 澍 张卫泽 王方正, http://www.100md.com
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一、心力衰竭的病理生理中的某些电生理异常机制
心力衰竭(CHF)病理生理中常合并以下几种传导阻滞，诱发或加重CHF。
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2.房室传导障碍(PR间期异常)：在心力衰竭病人中，PR间期延长是一个较为常见的现象，且可能与心力衰竭严重程度相关。Stellbrink回顾性分析了384名因室速而安装ICD的病人，发现随心功能NYHA分级增加，PR间期逐渐延长。Wilensky回顾性观察了34例经尸检证实的扩张性心肌病(DCM)病人的心电图(ECG)动态演变过程。初时PR间期平均180ms，在随访2.9年中PR间期逐渐延长至210ms(p心房压)，二尖瓣再次开放，出现不同程度的舒张晚期二尖瓣返流。
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3.心室激动异常室内传导阻滞(QRS时限增宽)：Wiggers1927年阐述了协调的左心室收缩依赖于正常的心室激动。异常的心室激动导致心室收缩期延长和不协调，并且降低压力上升和下降的峰值速度。心力衰竭患者QRS时限常常延长。当延长大于120ms时，出现了完全性束支阻滞，DCM病人中约有38%的患者可出现完全性束支阻滞，以完全性左束支阻滞(LBBB)为主(29%)，完全性右束支阻滞(RBBB)少见(9%)，且RBBB病人中约有2/3并发左前分支阻滞。
DCM病人出现完全性左束支阻滞图形并不一定代表单纯左束支病变，有作者提出该图形主要反映了弥漫性的室内传导阻滞，DCM病人可能由于广泛室内传导阻滞而出现类似于"LBBB"的心电图表现。弥漫性室内传导阻滞对血流动力学有影响，Xiao通过Doppler二尖瓣返流频谱反映左心室压力变化，来分析体表心电图QRS持续时间长短对血流动力学的影响。发现，随QRS波增宽，二尖瓣返流时间也延长(r= 0.65)。进一步分析表明，QRS波越宽，左室收缩与舒张时间越长，相应的收缩功能表现越差。而且，等容收缩时间与舒张时间的延长又会导致左室舒张期充盈时间缩短，严重时可短于200ms。上述现象提示，在伴有严重的室内传导阻滞的左室功能障碍患者中，左室内及两心室间收缩与舒张可能丧失了协调性。
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前述三种传导异常可表现为不同程度的组合。有一种特殊类型表现为正常或轻度延长的P波及正常的PR间期(<200ms)伴明显延长的QRS时间，呈LBBB及电轴左偏的图形。这种病人会因左室兴奋与收缩的明显延迟而出现与长PR间期相类似的血流动力学紊乱。这种情况对于DCM病人来说是特异的，即所谓的"隐性长PR间期综合征。
二.心力衰竭的起搏治疗方法及效果
㈠ 右心房和右心室心尖部起搏
㈡ 右室流出道(RVOT)起搏
㈢ 室间隔-希氏束起搏
㈣ 右心室双部位起搏
㈤ 双心室起搏治疗心力衰竭
心力衰竭的起搏治疗方法包括上述几种，迄今为止的研究得出的经验有以下几点：(l)通过优化A-V延迟，改善左侧房室机械运动的时相关系，多数作者认为可通过缩短A-V间期，使心房收缩时相后移，延长心室舒张期充盈时间，利用心房辅助泵作用，增加左心室前负荷，并可能减少舒张期二尖瓣返流程度；(2)改善心室激动顺序，为克服右室心尖部作为心室起搏位点的非生理性缺陷，采用RVOT、HIS束及左心室、双心室等位点起搏，以改善心室内、左、右心室间的电机械紊乱状态；(3)减少房室瓣返流(包括舒张期返流)，由于左心室起搏位点距离左心室后乳头肌较近，故可改善由于左心室各节段收缩运动不同步导致的二尖瓣返流。(4)部分研究还发现双心室起搏可降低血去甲肾上腺素浓度。
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三、起搏治疗心力衰竭的临床试验结果分析
至少有6个随机对照试验就心房-心室、心房-双心室同步性治疗得出结论(表1)。仅单纯心房-心室同步性治疗，小样本单中心观察结果提示对重症心力衰竭患者有益,但这一结果不能被证实。实际上只有那些房室同步性明显障碍者，可从单纯缩短AV间期治疗中受益。
InSync 试验是多中心、前瞻性、非随机的临床研究，选入重度心力衰竭的扩心病人(NYHAIII-IV级，EF60mm，QRS>150ms)，植入三腔起搏器InSync及Medtronic2187/2188导线电极进行基于左心室的双心室同步起搏。对71例病人随访6个月，发观NYHA分级(p150ms，QRS>120ms的心力衰竭患者35例。结果为：与窦律自身下传及RV起搏相比，短AV延迟,左室与双心室起搏可增加心力衰竭病人的每搏输出量(p55mm，LVEF90%。平均年龄66岁，83%为男性。NYHAII占33%、NYHAIII占58%、NYHAIV占9%。LVEF为21%，58%患者为LBBB、13%为RBBB、30%为室内阻滞。平均QRS时限158ms。患者接受利尿剂、地高辛、ACEI和β-阻滞剂治疗的患者分别为87%、68%、88%和47%，随访期β-阻滞剂应用达61%。
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张 澍 张卫泽 王方正, http://www.100md.com