δ和κ阿片受体拮抗剂在治疗创伤低血容量性休克中的意义
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胡德耀 潘学坤 刘良明 卢儒权
摘 要 目的：阐明介导创伤性休克的阿片受体亚型，并探讨相应的δ、κ阿片受体拮抗剂在治疗创伤低血容量性休克中的意义。方法：制造兔及大鼠的创伤低血容量性休克模型，休克兔分两部分进行实验。第1部分观察创伤低血容量性休克不同时间点，β-内啡肽(β-EP)与平均动脉压(MAP)及血流动力学的关系。第2部分兔脑室内分别注射生理盐水、β-EP抗血清、δ-阿片受体拮抗剂ICI 174864及κ阿片受体拮抗剂Nor-BNI，观察实验血流动力学、乳酸脱氢酶(LDH)、β-葡萄糖醛酸酶(β-G)。按上述方法制备休克大鼠模型，并经脑室内注射生理盐水、ICI 174864及Nor-BNI，观察血流动力学、存活时间及5小时存活率。结果：创伤低血容量性休克兔β-EP急剧升高，同时MAP及血流动力学参数下降，β-EP和MAP呈显著负相关，β-EP与血流动力学参数也有一定的相关性。β-EP抗血清有明显拮抗β-EP的作用；ICI 174864及Nor-BNI能有效地拮抗兔及大鼠创伤低血容量性休克，脑室内给药后MAP升高，血流动力学参数改善，血清LDH及β-G上升幅度减轻。休克大鼠存活时间延长，5小时存活率提高。结论：β-EP可能通过δ、κ阿片受体的介导，参与创伤低血容量性休克的病理生理过程，δ、κ阿片受体拮抗剂可能是一种新型的治疗创伤低血容量性休克的药物。
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关键词：β-内啡肽 休克，创伤性，低血容量性 δ-阿片受体拮抗剂 κ阿片受体拮抗剂
文献报道，β-内啡肽(β-EP)主要通过其受体介导，参与多种循环性休克的病理生理过程。然而不同类型的休克介导的阿片受体不同：低血容量性休克及内毒素休克由δ和κ受体介导〔1-3〕，烧伤性休克由δ及μ受体介导〔4〕，但介导创伤性休克的阿片受体很少报道，尚需阐明。纳络酮对多种循环性休克有良好的治疗作用，但因其选择性不高，又阻断μ受体，故在创伤性休克中的使用颇受限制。目前有报道使用特异性δ、κ阿片受体拮抗剂抗低血容量性休克、内毒素性休克有效〔5，6〕，但对创伤低血容量性休克疗效如何值得研究。本研究探讨介导创伤低血容量性休克的阿片受体亚型，并探讨相应的δ、κ阿片受体拮抗剂的治疗作用。
1 材料与方法
1.1 创伤低血容量性休克兔血浆中β-EP变化规律及其与血流动力学改变的关系：
, 百拇医药
1.1.1 动物模型制备：家兔9只，乙醚麻醉，右颈总动脉插管至左心室，经二道生理记录仪放大连接到血流动力学分析系统(第二军医大学研制)，监测血流动力学指标。左股动脉插管以监测平均动脉压(MAP)，肝素抗凝，右股骨中段开放粉碎性骨折及经股动脉放血 ，15分钟内放至动物血压为6.67 kPa(1 kPa=7.5 mmHg)并维持45分钟，完成休克模型(为休克0分钟)。
1.1.2 方法：分别在休克前后不同时间监测血流动力学指标， MAP左室内收缩压(LVSP)，等容收缩压(IP)，左室内压最大上升与下降速度比(±dp/dtmax)，实测心肌最大收缩速度(Vpm)及心肌收缩向量环面积(Lo)；同时抽动脉血2 ml按放射免疫法作β-EP测定，抽血后补给等量的生理盐水。
1.1.3 结果：休克后0分钟与休克前比较，血浆中β-EP值显著升高，同时，MAP、LVSP、IP、Vpm、±dp/dtmax及Lo明显下降；休克后45分钟β-EP有所下降，MAP及其它血流动力学指标有所回升，随后上列指标都迅速恶化(表1)。
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表1 家兔创伤低血容量性休克后不同时间点血浆β-EP水平及血流动力学的变化(x±s)
指标 正常值 休克后时间(min)
0 45 90 180 300
β-EP(ng/L) 69±21 200±52** 94±17 121±25** 215±57** 321±92**
MAP(kPa) 13.2±1.5 6.6±0.2** 8.6±0.5** 7.9±0.6** 6.3±1.6** 4.7±1.1**
LVSP(kPa) 21.0±1.5 10.9±1.0** 14.0±1.7** 13.0±1.1** 11.3±1.6** 9.8±3.3**
IP(kPa) 19.4±2.0 11.4±1.4** 13.0±1.4** 10.8±1.7** 9.4±2.3** 7.0±2.4**
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Vpm(L/s) 10.3±2.9 6.3±1.0** 8.0±2.1** 7.6±2.6** 6.2±1.3** 5.0±1.2**
Lo 211.9±57.5 60.8±10.6** 69.4±12.5** 49.7±11.8** 41.2±16.3** 26.8±22.1**
+dp/dtmax(kPa/s) 1 521±297 689±89** 827±133** 642±150** 559±163** 359±169**
-dp/dtmax(kPa/s) 987±17 463±120** 596±178** 489±190** 410±149** 310±91**
注：与正常值比较：**P, http://www.100md.com
摘 要 目的：阐明介导创伤性休克的阿片受体亚型，并探讨相应的δ、κ阿片受体拮抗剂在治疗创伤低血容量性休克中的意义。方法：制造兔及大鼠的创伤低血容量性休克模型，休克兔分两部分进行实验。第1部分观察创伤低血容量性休克不同时间点，β-内啡肽(β-EP)与平均动脉压(MAP)及血流动力学的关系。第2部分兔脑室内分别注射生理盐水、β-EP抗血清、δ-阿片受体拮抗剂ICI 174864及κ阿片受体拮抗剂Nor-BNI，观察实验血流动力学、乳酸脱氢酶(LDH)、β-葡萄糖醛酸酶(β-G)。按上述方法制备休克大鼠模型，并经脑室内注射生理盐水、ICI 174864及Nor-BNI，观察血流动力学、存活时间及5小时存活率。结果：创伤低血容量性休克兔β-EP急剧升高，同时MAP及血流动力学参数下降，β-EP和MAP呈显著负相关，β-EP与血流动力学参数也有一定的相关性。β-EP抗血清有明显拮抗β-EP的作用；ICI 174864及Nor-BNI能有效地拮抗兔及大鼠创伤低血容量性休克，脑室内给药后MAP升高，血流动力学参数改善，血清LDH及β-G上升幅度减轻。休克大鼠存活时间延长，5小时存活率提高。结论：β-EP可能通过δ、κ阿片受体的介导，参与创伤低血容量性休克的病理生理过程，δ、κ阿片受体拮抗剂可能是一种新型的治疗创伤低血容量性休克的药物。
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关键词：β-内啡肽 休克，创伤性，低血容量性 δ-阿片受体拮抗剂 κ阿片受体拮抗剂
文献报道，β-内啡肽(β-EP)主要通过其受体介导，参与多种循环性休克的病理生理过程。然而不同类型的休克介导的阿片受体不同：低血容量性休克及内毒素休克由δ和κ受体介导〔1-3〕，烧伤性休克由δ及μ受体介导〔4〕，但介导创伤性休克的阿片受体很少报道，尚需阐明。纳络酮对多种循环性休克有良好的治疗作用，但因其选择性不高，又阻断μ受体，故在创伤性休克中的使用颇受限制。目前有报道使用特异性δ、κ阿片受体拮抗剂抗低血容量性休克、内毒素性休克有效〔5，6〕，但对创伤低血容量性休克疗效如何值得研究。本研究探讨介导创伤低血容量性休克的阿片受体亚型，并探讨相应的δ、κ阿片受体拮抗剂的治疗作用。
1 材料与方法
1.1 创伤低血容量性休克兔血浆中β-EP变化规律及其与血流动力学改变的关系：
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1.1.1 动物模型制备：家兔9只，乙醚麻醉，右颈总动脉插管至左心室，经二道生理记录仪放大连接到血流动力学分析系统(第二军医大学研制)，监测血流动力学指标。左股动脉插管以监测平均动脉压(MAP)，肝素抗凝，右股骨中段开放粉碎性骨折及经股动脉放血 ，15分钟内放至动物血压为6.67 kPa(1 kPa=7.5 mmHg)并维持45分钟，完成休克模型(为休克0分钟)。
1.1.2 方法：分别在休克前后不同时间监测血流动力学指标， MAP左室内收缩压(LVSP)，等容收缩压(IP)，左室内压最大上升与下降速度比(±dp/dtmax)，实测心肌最大收缩速度(Vpm)及心肌收缩向量环面积(Lo)；同时抽动脉血2 ml按放射免疫法作β-EP测定，抽血后补给等量的生理盐水。
1.1.3 结果：休克后0分钟与休克前比较，血浆中β-EP值显著升高，同时，MAP、LVSP、IP、Vpm、±dp/dtmax及Lo明显下降；休克后45分钟β-EP有所下降，MAP及其它血流动力学指标有所回升，随后上列指标都迅速恶化(表1)。
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表1 家兔创伤低血容量性休克后不同时间点血浆β-EP水平及血流动力学的变化(x±s)
指标 正常值 休克后时间(min)
0 45 90 180 300
β-EP(ng/L) 69±21 200±52** 94±17 121±25** 215±57** 321±92**
MAP(kPa) 13.2±1.5 6.6±0.2** 8.6±0.5** 7.9±0.6** 6.3±1.6** 4.7±1.1**
LVSP(kPa) 21.0±1.5 10.9±1.0** 14.0±1.7** 13.0±1.1** 11.3±1.6** 9.8±3.3**
IP(kPa) 19.4±2.0 11.4±1.4** 13.0±1.4** 10.8±1.7** 9.4±2.3** 7.0±2.4**
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Vpm(L/s) 10.3±2.9 6.3±1.0** 8.0±2.1** 7.6±2.6** 6.2±1.3** 5.0±1.2**
Lo 211.9±57.5 60.8±10.6** 69.4±12.5** 49.7±11.8** 41.2±16.3** 26.8±22.1**
+dp/dtmax(kPa/s) 1 521±297 689±89** 827±133** 642±150** 559±163** 359±169**
-dp/dtmax(kPa/s) 987±17 463±120** 596±178** 489±190** 410±149** 310±91**
注：与正常值比较：**P, http://www.100md.com