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     针对这些目前不确定性,采用的策略有以下几种:将临床表型细分为亚表型,再对家系中的某种亚表型进行分析;在分析中扩大或模糊诊断的界限;将复杂表型量化,从而采用数量性状(QuantitativeTraitsLoci,QTL)的分析方法进行分析;对能够客观衡量的表型进行确定;采用大的家系或隔离的群体(包括地理、语言和文化、宗教上的隔离)以减少遗传背景的复杂性。

    目前对精神疾病的分子遗传学研究较为理想的模型仍然是“嫁接”于单基因疾病研究上的家系基础的研究,但该手段目前似乎并没有在精神疾病的遗传研究上起到多少作用。因此目前对基于家系基础上的研究存在较大的争论,人们又在谋求新的方法,如连锁与关联分析结合的方法、研究多基因相互作用的方法、综合分析方法及近来十分看好的单核苷酸多态性(SNP)基础上的连锁不平衡分析方法等相继被提出来。

    由于关联分析在检测微效基因上具有比连锁分析更强的效能,使用关联分析对大量候选基因进行遗传分析成为研究者普遍看好的手段。目前看来较为可行的方法是结合连锁与关联分析的“两步法”。即在基因组水平的连锁分析得到阳性的连锁结果后,再在同样的群体中对这些位点进行关联分析。一方面,连锁分析集中了基因组中可能的相关位点,降低了全基因组水平的关联分析可能带来的缺点,另一方面关联分析的结果反过来亦会验证连锁结果的可靠性。这种方法在一些单基因疾病的研究上已经取得成功。如囊性纤维化基因在定位后仍有较宽的连锁区域,使用群体的连锁不平衡方法将区域缩小后将CFTR基因克隆。

    在多基因疾病的研究上也有类似的探讨性工作,如以前的研究表明精神分裂症与6p21区域间存在较强的连锁关系,WeiJun等对该区域使用高密度的微卫星和SNP标记在英国人样品的核心家系中进行了传递不平衡分析,提示了NOTCH4基因与精神分裂症之间存在极显著的关联;而另一项在II型糖尿病的研究中,通过对2号染色体上与疾病高度连锁的区域的连锁不平衡分析,最终确定CAPN10为可能的II型糖尿病的相关基因。

    新的研究理论需伴随着技术手段的进步才能转化为现实,DNA芯片等技术给下一步的研究带来了新曙光。尤其从复杂疾病的研究角度来看,上述技术或它们的相关技术分别解决了精神疾病分子遗传学研究对大量遗传标记、大量样本的依赖性。所谓DNA芯片,是指固相合成成千上万个核酸探针,并把它们有规律地排列在指甲大小的硅片上,然后将要研究的材料如DNA或cDNA用荧光标记后在芯片上与探针杂交,再通过激光共聚焦显微镜对芯片进行扫描,并配合计算机系统对每一个探针上的荧光信号作出比较和检测,从而迅速得出所需的信息。