首个拓扑异构酶Ⅰ抑制剂：拓扑替康
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拓扑替康(Topotecan，TPT)是一种新型喜树碱半合成衍生物，它对多种肿瘤，如非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、血液病、淋巴瘤等均有治疗作用。
■药理作用
喜树碱类药物是通过抑制细胞存活中一种必需酶DNA拓扑异构酶Ⅰ(DNATopoⅠ)来实现其细胞毒作用的。Topo在生物体内广泛存在，参与DNA复制、转录、重组、修复等关键的核内过程。Topo在复核细胞中分为两类，即TopoⅠ和TopoⅡ，主要解决DNA分子内在的拓扑限制。TopoⅠ通过暂时切断其中的一条单链而使DNA超螺旋结构解旋。拓扑替康与TopoⅠ-DNA复合物结合，阻碍断裂DNA单链的重新连接，最后使DNA复制停滞，导致癌细胞死亡。
■药代动力学
口服本品血中有较低的峰浓度和较长的持续时间，绝对生物利用度为42%(37%～47%)，T1/2平均为3.1小时，较静脉注射2.0小时明显延长。空腹和脂肪饮食对药物吸收有很小影响。TPT与糖蛋白抑制剂结合口服，可以明显增加本品生物利用度(40%～97%)。
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■临床评价
对SCLC的治疗TPT单药和联合用药对小细胞肺癌(SCLC)有较好的疗效。欧洲肿瘤治疗中心对治疗过的SCLC进行了评价(作为二线治疗)。92例病人分为两组，难治组47例(一线治疗无效)和敏感组45例(一线治疗有效，停药后复发)，总有效率为22%，其中难治组为6%，敏感组为37%，总的平均缓解时间为33周。这一结果还高于其它一线药物对初治病人的治疗效果。对48例初治进展期SCLC治疗，结果19例获得部分缓解(39%)，17例稳定。这一单药一线治疗的有效率比以往的依托泊苷(VP-16)和顺铂(Cisplatin)的疗效好。另外，进一步试验，在这经过TPT治疗的48例病人中对34例病人再给予VP-16+卡铂治疗，其中1例病人完全缓解，7例部分缓解，总有效率24%。但在34例中有17例是对TPT治疗没有效的，这17例中的4例(24%)对VP-16+卡铂治疗仍有效，这一结果与TPT单药治疗铂类耐药的SCLC有效率相接近，说明它没有交叉耐药。这为本品作为一线治疗提供了使用基础。鉴于SCLC的临床特性，本品的临床应用应以一线治疗为佳，二线治疗或耐药的病人宜选用含TPT的联合方案。
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对卵巢癌的治疗作用国外研究采用该药治疗卵巢癌139例，其中81%为铂类耐药。总有效率为13.7%，其中铂类耐药病人的有效率为12.4%，铂类敏感病人的有效率为19.2%。为了比较TPT和紫杉醇(Taxol)单药对复发卵巢癌的治疗作用，一项随机研究进行了比较，应用TPT组的112例病人中，总有效率为20.5%，其中完全缓解5例，部分缓解18例。有人研究了TPT一线治疗卵巢癌的疗效。使用顺铂和TPT43例晚期病人有效率93%，其中20例完全缓解，20例部分缓解。使人鼓舞的是13例中的5例病人手术证实病理缓解。美、欧进行的226例一线铂类治疗失败的病人，112例用TPT治疗，另114例用紫杉醇治疗，从其中又选了对紫杉醇治疗无效的61例再用TPT做三线治疗，选了对TPT治疗无效的49例再用紫杉醇作三线治疗。结果表明，TPT作为三线治疗的有效率为13.1%，紫杉醇为10.2%。
■不良反应
骨髓抑制最常见的是剂量限制性毒性是主要为3～4度的中性粒细胞减少和血小板减少。TPT非血液学毒性最常见的不良反应有脱发、疲乏、恶心、呕吐、食欲下降，少数病人出现腹痛、腹泻、便秘、口腔炎和呼吸困难。, http://www.100md.com
■药理作用
喜树碱类药物是通过抑制细胞存活中一种必需酶DNA拓扑异构酶Ⅰ(DNATopoⅠ)来实现其细胞毒作用的。Topo在生物体内广泛存在，参与DNA复制、转录、重组、修复等关键的核内过程。Topo在复核细胞中分为两类，即TopoⅠ和TopoⅡ，主要解决DNA分子内在的拓扑限制。TopoⅠ通过暂时切断其中的一条单链而使DNA超螺旋结构解旋。拓扑替康与TopoⅠ-DNA复合物结合，阻碍断裂DNA单链的重新连接，最后使DNA复制停滞，导致癌细胞死亡。
■药代动力学
口服本品血中有较低的峰浓度和较长的持续时间，绝对生物利用度为42%(37%～47%)，T1/2平均为3.1小时，较静脉注射2.0小时明显延长。空腹和脂肪饮食对药物吸收有很小影响。TPT与糖蛋白抑制剂结合口服，可以明显增加本品生物利用度(40%～97%)。
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■临床评价
对SCLC的治疗TPT单药和联合用药对小细胞肺癌(SCLC)有较好的疗效。欧洲肿瘤治疗中心对治疗过的SCLC进行了评价(作为二线治疗)。92例病人分为两组，难治组47例(一线治疗无效)和敏感组45例(一线治疗有效，停药后复发)，总有效率为22%，其中难治组为6%，敏感组为37%，总的平均缓解时间为33周。这一结果还高于其它一线药物对初治病人的治疗效果。对48例初治进展期SCLC治疗，结果19例获得部分缓解(39%)，17例稳定。这一单药一线治疗的有效率比以往的依托泊苷(VP-16)和顺铂(Cisplatin)的疗效好。另外，进一步试验，在这经过TPT治疗的48例病人中对34例病人再给予VP-16+卡铂治疗，其中1例病人完全缓解，7例部分缓解，总有效率24%。但在34例中有17例是对TPT治疗没有效的，这17例中的4例(24%)对VP-16+卡铂治疗仍有效，这一结果与TPT单药治疗铂类耐药的SCLC有效率相接近，说明它没有交叉耐药。这为本品作为一线治疗提供了使用基础。鉴于SCLC的临床特性，本品的临床应用应以一线治疗为佳，二线治疗或耐药的病人宜选用含TPT的联合方案。
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对卵巢癌的治疗作用国外研究采用该药治疗卵巢癌139例，其中81%为铂类耐药。总有效率为13.7%，其中铂类耐药病人的有效率为12.4%，铂类敏感病人的有效率为19.2%。为了比较TPT和紫杉醇(Taxol)单药对复发卵巢癌的治疗作用，一项随机研究进行了比较，应用TPT组的112例病人中，总有效率为20.5%，其中完全缓解5例，部分缓解18例。有人研究了TPT一线治疗卵巢癌的疗效。使用顺铂和TPT43例晚期病人有效率93%，其中20例完全缓解，20例部分缓解。使人鼓舞的是13例中的5例病人手术证实病理缓解。美、欧进行的226例一线铂类治疗失败的病人，112例用TPT治疗，另114例用紫杉醇治疗，从其中又选了对紫杉醇治疗无效的61例再用TPT做三线治疗，选了对TPT治疗无效的49例再用紫杉醇作三线治疗。结果表明，TPT作为三线治疗的有效率为13.1%，紫杉醇为10.2%。
■不良反应
骨髓抑制最常见的是剂量限制性毒性是主要为3～4度的中性粒细胞减少和血小板减少。TPT非血液学毒性最常见的不良反应有脱发、疲乏、恶心、呕吐、食欲下降，少数病人出现腹痛、腹泻、便秘、口腔炎和呼吸困难。, http://www.100md.com