靶向性TNF帮助化疗药物渗透
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4月中旬，在上海举行的“新药走向世界”研讨会上，瑞士洛桑Vaudois大学教学医院肿瘤综合治疗中心主任FerdyLejeune教授提出，利用靶向性肿瘤坏死因子(TNF)可以改善化疗药物及抗体在肿瘤中的渗透力。这种理想的TNF最近已被设计出来。
TNF是第一个被发现的临床治疗肿瘤有效的血管形成抑制因子，其命名就是因为它具有在实验性肿瘤内能引起出血坏死的特性。但是因为TNF容易引起脓毒性休克，并且最大耐受剂量低，抗肿瘤效果差，它在临床上作为全身性治疗药物
的使用方案已经被放弃。相反，如果进行肢体隔离给药以避免全身毒性，则大剂量的TNF是安全的。
FerdyLejeune教授说，一直以来，化疗药物难以渗透到肿瘤中是影响化疗效果的一个主要原因。研究人员通过动物模型发现，阻碍药物转移的重要障碍在于肿瘤缺乏血管渗透性及其很高的腔内压(IFP)。肿瘤血管形成因子及肿瘤血管形成抑制物质的发现引起了广泛的注意。
TNF联合其他化疗药物对局部晚期黑色素瘤及肢体肉瘤有很好的疗效，血管造影术及组织学研究表明，其作用主要是由于TNF可以选择性毁坏与肿瘤相联的血管，这些血管在正常组织中是很少的。在人结肠癌裸鼠模型中，全身或瘤内注
射TNF可以增加肿瘤内微血管的血流及抗体渗透性。由此可见，TNF具有选择性地抑制血管内皮细胞的作用。体内及体外试验对此特异选择性的解释为，TNF和IFN-γ联合可以灭活整合素alphaVbeta3。整合素alphaVbeta3只在血管内皮细胞上表达，对于血管内皮细胞的增殖和存活都是必须的。如果血管内皮细胞不表达整合素alphaVbeta3就无法黏附到微血管的细胞外基质蛋白上，从而大量凋亡。在低浓度TNF情况下，内皮细胞不被破坏但其增殖能力下降，细胞形态发生变化结果导致内皮网状结构松散，因而可以选择性地增加肿瘤血管的渗透性，而晚期可以引起血管内皮细胞选择性地凋亡。早期仅需要低剂量TNF，而晚期需要高剂量TNF。
这位教授说，由于即使是低剂量TNF也可以引起血管麻痹和发热，因此寻找针对肿瘤内皮的靶向性TNF是很令人感兴趣的。这种理想的TNF已经被设计出来。Zardi等人的实验证实，细胞外基质蛋白fibronectin(纤维粘连蛋白)含有一个特别的区域ED-B，只在肿瘤中表达，这一区域可以被特异性抗体识别。TNF与单体抗体的融合分子可以直接拮抗ED-Bfibronectin，显著增强苯丙氨酸氮芥的抗肿瘤效果，并且无全身毒性。这个实验室的工作还表明，将这种抗体标记静脉注射后，可以在各种实体瘤内积聚。这种靶向性的TNF为其进行安全地全身给药以改善化疗药物及抗体在肿瘤中的渗透提供了一种很好的思路。, 百拇医药
TNF是第一个被发现的临床治疗肿瘤有效的血管形成抑制因子，其命名就是因为它具有在实验性肿瘤内能引起出血坏死的特性。但是因为TNF容易引起脓毒性休克，并且最大耐受剂量低，抗肿瘤效果差，它在临床上作为全身性治疗药物
的使用方案已经被放弃。相反，如果进行肢体隔离给药以避免全身毒性，则大剂量的TNF是安全的。
FerdyLejeune教授说，一直以来，化疗药物难以渗透到肿瘤中是影响化疗效果的一个主要原因。研究人员通过动物模型发现，阻碍药物转移的重要障碍在于肿瘤缺乏血管渗透性及其很高的腔内压(IFP)。肿瘤血管形成因子及肿瘤血管形成抑制物质的发现引起了广泛的注意。
TNF联合其他化疗药物对局部晚期黑色素瘤及肢体肉瘤有很好的疗效，血管造影术及组织学研究表明，其作用主要是由于TNF可以选择性毁坏与肿瘤相联的血管，这些血管在正常组织中是很少的。在人结肠癌裸鼠模型中，全身或瘤内注
射TNF可以增加肿瘤内微血管的血流及抗体渗透性。由此可见，TNF具有选择性地抑制血管内皮细胞的作用。体内及体外试验对此特异选择性的解释为，TNF和IFN-γ联合可以灭活整合素alphaVbeta3。整合素alphaVbeta3只在血管内皮细胞上表达，对于血管内皮细胞的增殖和存活都是必须的。如果血管内皮细胞不表达整合素alphaVbeta3就无法黏附到微血管的细胞外基质蛋白上，从而大量凋亡。在低浓度TNF情况下，内皮细胞不被破坏但其增殖能力下降，细胞形态发生变化结果导致内皮网状结构松散，因而可以选择性地增加肿瘤血管的渗透性，而晚期可以引起血管内皮细胞选择性地凋亡。早期仅需要低剂量TNF，而晚期需要高剂量TNF。
这位教授说，由于即使是低剂量TNF也可以引起血管麻痹和发热，因此寻找针对肿瘤内皮的靶向性TNF是很令人感兴趣的。这种理想的TNF已经被设计出来。Zardi等人的实验证实，细胞外基质蛋白fibronectin(纤维粘连蛋白)含有一个特别的区域ED-B，只在肿瘤中表达，这一区域可以被特异性抗体识别。TNF与单体抗体的融合分子可以直接拮抗ED-Bfibronectin，显著增强苯丙氨酸氮芥的抗肿瘤效果，并且无全身毒性。这个实验室的工作还表明，将这种抗体标记静脉注射后，可以在各种实体瘤内积聚。这种靶向性的TNF为其进行安全地全身给药以改善化疗药物及抗体在肿瘤中的渗透提供了一种很好的思路。, 百拇医药