熊去氧胆酸治疗肝病
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熊去氧胆酸(3α，7β-二羟基-5β-胆烷酸，UDCA)是一种二羟基胆酸，在人类总胆汁中占3%。最早由日本冈山大学的Shoda从中国熊胆汁中分离而命名，1985年Leuschner等用其治疗合并肝炎的胆结石时发现血清转氨酶降低，此后大量临床研究也证实了UDCA对一些肝病有确切的治疗作用。现将其治疗肝病的作用机制及疗效简介如下：
■作用机制
胆汁淤积性肝病与鹅去氧胆酸、去氧胆酸和石胆酸的积聚有关，这些胆酸由于去垢作用而引起肝细胞损害。UDCA是一种无毒性的亲水胆酸，能竞争性地抑制毒性内源性胆酸在回肠的吸收。通过激活钙离子、蛋白激酶C组成的信号网络，并通过激活分裂活性蛋白激酶来增强胆汁淤积肝细胞的分泌能力，使血液及肝细胞中内源性疏水胆酸浓度降低，达到抗胆汁淤积的作用。UDCA还能竞争性地取代细胞膜和细胞器上的毒性胆酸分子，防止肝细胞和胆管细胞受到更多毒性胆酸的损害。上述作用具体表现在：(1)细胞保护作用。UDCA结合物能明显减轻疏水胆酸诱发的肝细胞的细胞溶解，减少培养鼠和人类肝细胞由毒性胆酸诱发的细胞凋亡。(2)膜稳定作用。UDCA可防止胆酸诱发的腺粒体膜渗透性改变，也就是
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说可通过膜稳定作用来防止毒性胆酸诱发的腺粒体膜、基底膜和小胆管膜损害。(3)抗氧化作用。UDCA能抑制毒性胆酸引起的枯否细胞激活，还能增加肝细胞谷胱甘肽和含硫醇蛋白的水平，防止肝细胞的氧化损伤。(4)免疫调节作用。UDCA通过降低疏水胆酸的刺激作用间接抑制，并通过激活糖皮质激素受体直接抑制组织相容性复合体(MHC)Ⅰ类和Ⅱ类基因的表达。
■临床应用
原发性胆汁性肝硬化(PBC)。PBC是主要发生于中年妇女的慢性进行性胆汁淤积性肝病，可能与免疫因素有关。Pares等进行了一项试验，平均活组织检查间隔时间为4.5年。结果发现，UDCA确能防止PBC组织学分期的进展。1999年Angulo等报道，在一项UDCA对非肝硬化PBC患者的长期治疗试验(平均6.6年)中，与接受无效治疗组患者相比，治疗组发生肝硬化的时间推迟。在大多数的UDCA治疗试验中，所用剂量为每日13～15毫克/千克。最近的两项旨在探讨UDCA合适剂量的研究发现，每日13～15毫克/千克和20～25毫克/千克的剂量疗效均优于每日10～15毫克/千克或以下。UDCA与甲氨喋呤或秋水碱联合治疗PBC的疗效并不优于单用UDCA；但与泼尼松或泼尼松加硫唑嘌呤合用，其改善炎症的疗效显著优于单用UDCA。
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原发性硬化性胆管炎(PSC)。PSC为一种罕见的胆汁淤积性疾病，表现为肝内外胆管狭窄和扩张。最近的一项由105例患者组成，治疗时间平均为2.2年的前瞻性随机安慰剂对照试验(UDCA每日13～15毫克/千克)显示，患者的生化指标显著改善，临床症状和肝组织学均无显著变化。但对于明显的胆管狭窄，在内镜治疗的同时加用UDCA可以改善患者的预后。
妊娠肝内胆汁淤积症(ICP)。ICP常发生于妊娠晚期，主要症状为，孕妇出现瘙痒、黄疸，可致早产、死胎、死产等并发症。目前认为是在遗传的基础上，与体内雌激素升高有关。一项UDCA治疗IPC的随机双盲安慰剂对照试验包括15例患者，治疗组瘙痒和肝生化指标有改善，8例孕妇(接受UDCA1.0克/天)在或近预产期分娩；而用安慰剂治疗的7例孕妇中有5例在孕36周分娩，其中1例为死胎。治疗期间未见母、婴副作用发生。因此，UDCA治疗ICP似乎是有效安全的。
胆囊纤维化肝病(CF)。Colom鄄bo等在一项包括55例患者的随访双盲安慰剂对照试验中，将UDCA治疗(每日15毫克/千克)1年后与安慰剂组进行比较。结果发现，治疗组症状、营养情况、生化指标等均显著改善。VandeMeeberg和SulliVan等报道，较高剂量UDCA(每日20毫克/千克)的疗效优于较低剂量(每日5～15毫克/千克)。
慢性丙型肝炎。2001年有几项UDCA联合α-干扰素治疗慢性丙型肝炎的随机安慰剂对照试验报道，治疗后生化指标改善，但对丙肝病毒(HCV)-RNA的清除无效，肝组织学特征也无改变。
其他。有研究显示，UDCA与环孢素A及甲氨喋呤合用治疗异型骨髓移植，UDCA能防止静脉闭塞和急性移植物抗宿主病的发生。每日15毫克/千克的UDCA可改善进行性家族性肝内胆汁淤积症、胆管闭锁以及全胃肠外营养相关肝病的胆汁淤积症状及生化指标。UDCA用于治疗其他肝病的研究也已开展，如酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、良性复发性肝内胆汁淤积症、先天性肝内胆管囊性扩张症、自身免疫性肝炎和急性肝炎等，其疗效均有待进一步评价。, http://www.100md.com
■作用机制
胆汁淤积性肝病与鹅去氧胆酸、去氧胆酸和石胆酸的积聚有关，这些胆酸由于去垢作用而引起肝细胞损害。UDCA是一种无毒性的亲水胆酸，能竞争性地抑制毒性内源性胆酸在回肠的吸收。通过激活钙离子、蛋白激酶C组成的信号网络，并通过激活分裂活性蛋白激酶来增强胆汁淤积肝细胞的分泌能力，使血液及肝细胞中内源性疏水胆酸浓度降低，达到抗胆汁淤积的作用。UDCA还能竞争性地取代细胞膜和细胞器上的毒性胆酸分子，防止肝细胞和胆管细胞受到更多毒性胆酸的损害。上述作用具体表现在：(1)细胞保护作用。UDCA结合物能明显减轻疏水胆酸诱发的肝细胞的细胞溶解，减少培养鼠和人类肝细胞由毒性胆酸诱发的细胞凋亡。(2)膜稳定作用。UDCA可防止胆酸诱发的腺粒体膜渗透性改变，也就是
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■临床应用
原发性胆汁性肝硬化(PBC)。PBC是主要发生于中年妇女的慢性进行性胆汁淤积性肝病，可能与免疫因素有关。Pares等进行了一项试验，平均活组织检查间隔时间为4.5年。结果发现，UDCA确能防止PBC组织学分期的进展。1999年Angulo等报道，在一项UDCA对非肝硬化PBC患者的长期治疗试验(平均6.6年)中，与接受无效治疗组患者相比，治疗组发生肝硬化的时间推迟。在大多数的UDCA治疗试验中，所用剂量为每日13～15毫克/千克。最近的两项旨在探讨UDCA合适剂量的研究发现，每日13～15毫克/千克和20～25毫克/千克的剂量疗效均优于每日10～15毫克/千克或以下。UDCA与甲氨喋呤或秋水碱联合治疗PBC的疗效并不优于单用UDCA；但与泼尼松或泼尼松加硫唑嘌呤合用，其改善炎症的疗效显著优于单用UDCA。
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原发性硬化性胆管炎(PSC)。PSC为一种罕见的胆汁淤积性疾病，表现为肝内外胆管狭窄和扩张。最近的一项由105例患者组成，治疗时间平均为2.2年的前瞻性随机安慰剂对照试验(UDCA每日13～15毫克/千克)显示，患者的生化指标显著改善，临床症状和肝组织学均无显著变化。但对于明显的胆管狭窄，在内镜治疗的同时加用UDCA可以改善患者的预后。
妊娠肝内胆汁淤积症(ICP)。ICP常发生于妊娠晚期，主要症状为，孕妇出现瘙痒、黄疸，可致早产、死胎、死产等并发症。目前认为是在遗传的基础上，与体内雌激素升高有关。一项UDCA治疗IPC的随机双盲安慰剂对照试验包括15例患者，治疗组瘙痒和肝生化指标有改善，8例孕妇(接受UDCA1.0克/天)在或近预产期分娩；而用安慰剂治疗的7例孕妇中有5例在孕36周分娩，其中1例为死胎。治疗期间未见母、婴副作用发生。因此，UDCA治疗ICP似乎是有效安全的。
胆囊纤维化肝病(CF)。Colom鄄bo等在一项包括55例患者的随访双盲安慰剂对照试验中，将UDCA治疗(每日15毫克/千克)1年后与安慰剂组进行比较。结果发现，治疗组症状、营养情况、生化指标等均显著改善。VandeMeeberg和SulliVan等报道，较高剂量UDCA(每日20毫克/千克)的疗效优于较低剂量(每日5～15毫克/千克)。
慢性丙型肝炎。2001年有几项UDCA联合α-干扰素治疗慢性丙型肝炎的随机安慰剂对照试验报道，治疗后生化指标改善，但对丙肝病毒(HCV)-RNA的清除无效，肝组织学特征也无改变。
其他。有研究显示，UDCA与环孢素A及甲氨喋呤合用治疗异型骨髓移植，UDCA能防止静脉闭塞和急性移植物抗宿主病的发生。每日15毫克/千克的UDCA可改善进行性家族性肝内胆汁淤积症、胆管闭锁以及全胃肠外营养相关肝病的胆汁淤积症状及生化指标。UDCA用于治疗其他肝病的研究也已开展，如酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、良性复发性肝内胆汁淤积症、先天性肝内胆管囊性扩张症、自身免疫性肝炎和急性肝炎等，其疗效均有待进一步评价。, http://www.100md.com