疾病预后判断的循证
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循证医学教育部网上合作研究中心
临床实践中常常涉及到如何估价疾病的预后，例如患者的病情是否严重、能否痊愈或引起残疾、病程将持续多久等等，这些都是医生、病人及亲属十分关心的问题。疾病预后是指在疾病发生后，对将来发展为各种不同后果的预测。医生及患者都希望对疾病未来的情况作出客观的估计与判断，尽可能使预测结果接近患者的实际结局。
循证医学(Evidence Based Medicine，EBM)是以证据为基础，实践为核心的医学。要求证据必须来源于设计严谨、方法学可靠的临床研究，而不是依据病理学、生理学、药理学和单纯的经验医学的推论。循证医学中的证据涉及病因、诊断、预防、治疗、康复、预后和卫生经济等多方面。就疾病预后问题而言，寻找证据、确定最佳证据及如何结合专业知识合理应用证据，是循证医学在疾病预后判断应用中的关键。
尽管在疾病预后判断的循证实践中，包括寻找证据、确定证据和遵循证据等三个环节，但具体实施又涉及到多个步骤，下面就每一步骤，根据实例进行简要说明。
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一 发现预后问题，并转化成可以检索的、易于回答的临床问题
临床所面临的预后问题常常是关于疾病在各类患者的结局、病程和自然进展等三个方面。现例举病例说明：一位76岁女性患者，3年前出现进行性记忆力减退，伴有激越、偏执1年，认知障碍1月，就诊于1大学综合医院的精神科门诊，标化精神现状检查(SMMS)18分(满分30)，常规体检正常，神经系统未发现阳性体征，排除了各种致老年痴呆的病因，最后诊断"阿尔茨海默病"(Alzheimer’s disease)。家属询问医生"病人的病情严重吗？会死吗？能活多久？"。医生首先需要将这些问题转化为可以回答的临床问题，即"这位76岁的阿尔茨海默病患者生存概率多大，即死于痴呆的可能性是多少？，生存期多长？病情进展快还是慢？"。
二 确定什么研究设计能提供这类问题的最好证据
了解研究设计种类和强度是便于确定检索资源和检索限度。如果是治疗问题，研究设计所提供的证据分5级，由强到弱依次是，大样本、多中心、安慰剂对照的随机、盲法试验和Cochrane协作网提供的系统评价(1级)；单个、样本量足够的随机对照试验(2级)；未随机的临床对照试验(3级)；无对照的系列病例观察(4级)；专家意见(5级)。预后研究设计能提供的最佳证据依次是，生存率分析的队列研究；病例-对照研究；特定人群的描述性研究；个案报道。因此应从最佳证据开始检索，如果缺乏最佳证据，再进入下级证据的搜索。
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三、确定可以提供这种预后研究结果的资料来源
国内和国外有大量医学期刊资料，全世界每年约有200多万篇医学论文在2万2千多种生物医学杂志上刊发，如何在这些信息的海洋中确定最佳资料来源是一省时，省力的关键。目前还没有如防治研究那样的专门关于预后研究的杂志和数据库。但首先应该检索中国医学科学院信息研究所提供的中文生物医学文献数据库，有关国外的资料源，在1999年出版的"Evidence-Based Practice A Primer for Health Care Professionals"〖1〗一书中，提供了100多种数据库和索引、杂志、报告、通讯及医学网址的名称，并描述了它们所包含的研究类型，可以参考。现有可能包含预后研究的国际性资料源有： ACP JOURNAL CLUB(ISSN 003-4819)、 CLINCAL PRERFORMANCE AND QUATLITY HEALTHCARE(杂志)和MEDLINE、HEALTHSTER、DoH-DATA、CURRENT CONTENTS、AMED〔数据库〕。
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四、制定检索策略。
首先要熟悉文献检索方法，根据临床问题，确定关键词，拟定一个敏感性和特异性高的检索策略，充分使用现代的搜索软件进行检索，并不断的对检索步骤进行评价和修订，确信未检索到的资料，确实是因为缺乏研究，而非检索方法不当漏检所致。
根据上例，我们对Medline进行简单检索，输入关键词"Alzheimer’s Disease"，从1990年起共查出3687篇文献，再输入"prognosis"显示23004篇文献，用"and"联接两个关键词，查出27篇文献，此时逐条查看27篇文献题目，发现与本例有关的文献是"Survival of Outpatients with Alzheimer-type Dementia" by walsh and colleagues[2]。该研究设计属队列研究，设计强度高，是关于阿尔茨海默病门诊患者的生存分析研究，符合例举的病人。
五.评价文献，确定预后证据的真实性
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预后研究文献的结果是否能作为证据用于临床，应该按照预后文献的6条评价原则[3]，严格评判后，方可确定。评价细则如下。
1、纳入的研究样本是否具有代表性，能代表所研究的人群吗？首先文章对纳入的研究对象要有明确的诊断标准、纳入和排除标准，以便判断在研究时有无选择性偏倚；其次要叙述研究对象的来源，进行预后研究的地区和医疗机构，以便读者了解研究对象的代表性和局限性以及选择研究对象时可能出现的几种偏倚(集中性偏倚、倾向性偏倚、转诊偏倚、诊断条件偏倚)。根据阅读文献，Walsh纳入了从1980年至1982年，在大学综合医院门诊就诊的126例阿尔茨海默病患者，由内科、精神科、神经科及心理医生组成的专家组，统一使用MMSE、mDRS量表、痴呆第四修订版的标准进行诊断。文献叙述了痴呆的诊断标准，研究的纳入标准，患者是从各地区转诊到该综合医院的，因此样本具有一定的代表性，文献未描述是否排除了继发性痴呆和易与痴呆相混淆的其他疾病(甲低、抑郁和脑占位性病变等)，缺乏排除标准。
, 百拇医药 2、被研究对象是否都在疾病早期或处于疾病同一阶段？ 预后的队列研究要求纳入研究对象时，起始点要十分明确，因为患者处在不同病期和病程长短都将直接影响预后结局，只有保证研究对象纳入时，在大致相同的阶段，其预后结果才具有真实性。确定研究始点有多种方式，如以症状首发时间、疾病确诊时间、治疗开始时间等均可。Walsh研究了2个始点的痴呆患者的生存率，即首次就诊时间和首次发现记忆力减退的时间。首次就诊时间虽然十分明确，但患者可能在疾病的不同阶段来就诊，病程差异较大。而另一方面，由于痴呆发病隐匿和家属的回忆性偏倚，以记忆力减退时间作为研究始点亦不十分准确。相比而言，采用首诊时间为起点的生存率分析更合适本例患者。
3、随访时间是否足够，是否随访了全部病人？任何疾病都需要经过一段时间才发生最后的结局。因此随访时间的长短，直接影响研究是否发现了足够的样本的结局。随访时间需要通过专业知识，根据疾病自然史确定。具体研究时，常常不可能延长到全部研究对象均出现相关结局为止，时间越长，病例失访会越多，将危及研究结果的真实性，通常失访率控制在10-20%，超过20%时，结果不可信。Walsh的研究对象从1980至1982年陆续纳入，追踪至1988年止，随访时间长达6-8年，其中61%的患者发生死亡，研究中无任何失访，这些均是合理的。
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4、是否采用了客观的预后指标？研究时要根据疾病特定，对疾病的终点进行准确定义，预后指标要明确，判断标准要客观，以避免临床医师在判断预后结局时发生意见分歧。Walsh在痴呆研究中，所采用的终点指标是"死亡"，为硬指标，标准客观而不易造成意见分歧。
5、判断预后结局是否采用了盲法？对研究终点的判断应尽量采用盲法，以避免疑诊偏倚(检查者尽力寻找有关证据来证实假定因素对预后的影响)和预期偏倚(研究者受主观印象对预后的判断发生偏倚)。如果预后结局是如Walsh用的"死亡"，或病残等硬指标，可不用盲法判断，但如果疾病结局需要一定的判断思维(软指标)，如一过性脑缺血、心肌梗塞、心绞痛等，需要采用盲法判断。
6、是否校正影响预后的其他因素：疾病的某种后果或结局的发生，可能有多种预后因素的影响，在预后研究中要考虑可能影响预后的混杂因素，进行分析校正。通常用多因素分析 (COX模型、分层分析)进行校正。在比较两组患者的预后时，要看两组患者的临床特征是否一致，对差异大的特征要进行调整。Walsh并未对痴呆病例组和对照组的死亡率进行比较，而是采用对数秩和检验(the log-rank test)和比例风险线型模型(the proportional hazards linear model)方法，评价了队列中的20个预后因素，使用COX比例风险模型对年龄混杂因素进行了调整。
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按照上述6条标准，对预后文献设计的严谨性，结论的可靠性进行判断后，如果离真实性相差太远，应弃之重选文献。Walsh报道的有关老年痴呆的预后研究，采用前瞻性队列研究设计，纳入综合性医院门诊的阿尔茨海默病痴呆患者，较少选择性偏倚，诊断可靠，有明确纳入标准，对研究样本的年龄，病情均有详细描述，研究始点明确，疾病终点指标客观，随访时间足够，无失访，对混杂因素进行了适当调整，因此该研究结果具有一定的真实性。
六 进一步判断研究结果是否具有临床意义和统计学意义〖4〗
1、疾病预后结果的临床意义：文献所提供的某特定疾病在特定时间内所发生结局的概率是指对纳入研究患者的总体情况而言，提供的仅是参考数据。尽管属同类研究，由于在设计，样本特征等方面不同，提供的信息可以不同，需要临床医生结合专业知识和临床经验分析采纳。Walsh研究发现中位生存时间为5.3年，从症状出现到死亡平均时间为9.3年(1.8年至16年)不等，较其他文献报道的生存时间长，分析原因是，研究纳入的全是门诊患者，是以症状出现为研究始点，而其他同类研究是以确诊后为研究始点，研究对象病情更为严重。对每个具体患者而言，对其预后的估计还要结合预后因素。Walsh分析了20个痴呆预后因素，经多因素分析发现年龄、痴呆程度、神志恍惚、跌倒、行为障碍和听力减退6个因素与痴呆预后关系密切，如果痴呆病人合并这些因素，提示预后不良。
2、统计学意义：是从统计学角度判断研究结果估计的精确性，根据P值, 百拇医药
循证医学(Evidence Based Medicine，EBM)是以证据为基础，实践为核心的医学。要求证据必须来源于设计严谨、方法学可靠的临床研究，而不是依据病理学、生理学、药理学和单纯的经验医学的推论。循证医学中的证据涉及病因、诊断、预防、治疗、康复、预后和卫生经济等多方面。就疾病预后问题而言，寻找证据、确定最佳证据及如何结合专业知识合理应用证据，是循证医学在疾病预后判断应用中的关键。
尽管在疾病预后判断的循证实践中，包括寻找证据、确定证据和遵循证据等三个环节，但具体实施又涉及到多个步骤，下面就每一步骤，根据实例进行简要说明。
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一 发现预后问题，并转化成可以检索的、易于回答的临床问题
临床所面临的预后问题常常是关于疾病在各类患者的结局、病程和自然进展等三个方面。现例举病例说明：一位76岁女性患者，3年前出现进行性记忆力减退，伴有激越、偏执1年，认知障碍1月，就诊于1大学综合医院的精神科门诊，标化精神现状检查(SMMS)18分(满分30)，常规体检正常，神经系统未发现阳性体征，排除了各种致老年痴呆的病因，最后诊断"阿尔茨海默病"(Alzheimer’s disease)。家属询问医生"病人的病情严重吗？会死吗？能活多久？"。医生首先需要将这些问题转化为可以回答的临床问题，即"这位76岁的阿尔茨海默病患者生存概率多大，即死于痴呆的可能性是多少？，生存期多长？病情进展快还是慢？"。
二 确定什么研究设计能提供这类问题的最好证据
了解研究设计种类和强度是便于确定检索资源和检索限度。如果是治疗问题，研究设计所提供的证据分5级，由强到弱依次是，大样本、多中心、安慰剂对照的随机、盲法试验和Cochrane协作网提供的系统评价(1级)；单个、样本量足够的随机对照试验(2级)；未随机的临床对照试验(3级)；无对照的系列病例观察(4级)；专家意见(5级)。预后研究设计能提供的最佳证据依次是，生存率分析的队列研究；病例-对照研究；特定人群的描述性研究；个案报道。因此应从最佳证据开始检索，如果缺乏最佳证据，再进入下级证据的搜索。
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三、确定可以提供这种预后研究结果的资料来源
国内和国外有大量医学期刊资料，全世界每年约有200多万篇医学论文在2万2千多种生物医学杂志上刊发，如何在这些信息的海洋中确定最佳资料来源是一省时，省力的关键。目前还没有如防治研究那样的专门关于预后研究的杂志和数据库。但首先应该检索中国医学科学院信息研究所提供的中文生物医学文献数据库，有关国外的资料源，在1999年出版的"Evidence-Based Practice A Primer for Health Care Professionals"〖1〗一书中，提供了100多种数据库和索引、杂志、报告、通讯及医学网址的名称，并描述了它们所包含的研究类型，可以参考。现有可能包含预后研究的国际性资料源有： ACP JOURNAL CLUB(ISSN 003-4819)、 CLINCAL PRERFORMANCE AND QUATLITY HEALTHCARE(杂志)和MEDLINE、HEALTHSTER、DoH-DATA、CURRENT CONTENTS、AMED〔数据库〕。
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四、制定检索策略。
首先要熟悉文献检索方法，根据临床问题，确定关键词，拟定一个敏感性和特异性高的检索策略，充分使用现代的搜索软件进行检索，并不断的对检索步骤进行评价和修订，确信未检索到的资料，确实是因为缺乏研究，而非检索方法不当漏检所致。
根据上例，我们对Medline进行简单检索，输入关键词"Alzheimer’s Disease"，从1990年起共查出3687篇文献，再输入"prognosis"显示23004篇文献，用"and"联接两个关键词，查出27篇文献，此时逐条查看27篇文献题目，发现与本例有关的文献是"Survival of Outpatients with Alzheimer-type Dementia" by walsh and colleagues[2]。该研究设计属队列研究，设计强度高，是关于阿尔茨海默病门诊患者的生存分析研究，符合例举的病人。
五.评价文献，确定预后证据的真实性
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预后研究文献的结果是否能作为证据用于临床，应该按照预后文献的6条评价原则[3]，严格评判后，方可确定。评价细则如下。
1、纳入的研究样本是否具有代表性，能代表所研究的人群吗？首先文章对纳入的研究对象要有明确的诊断标准、纳入和排除标准，以便判断在研究时有无选择性偏倚；其次要叙述研究对象的来源，进行预后研究的地区和医疗机构，以便读者了解研究对象的代表性和局限性以及选择研究对象时可能出现的几种偏倚(集中性偏倚、倾向性偏倚、转诊偏倚、诊断条件偏倚)。根据阅读文献，Walsh纳入了从1980年至1982年，在大学综合医院门诊就诊的126例阿尔茨海默病患者，由内科、精神科、神经科及心理医生组成的专家组，统一使用MMSE、mDRS量表、痴呆第四修订版的标准进行诊断。文献叙述了痴呆的诊断标准，研究的纳入标准，患者是从各地区转诊到该综合医院的，因此样本具有一定的代表性，文献未描述是否排除了继发性痴呆和易与痴呆相混淆的其他疾病(甲低、抑郁和脑占位性病变等)，缺乏排除标准。
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3、随访时间是否足够，是否随访了全部病人？任何疾病都需要经过一段时间才发生最后的结局。因此随访时间的长短，直接影响研究是否发现了足够的样本的结局。随访时间需要通过专业知识，根据疾病自然史确定。具体研究时，常常不可能延长到全部研究对象均出现相关结局为止，时间越长，病例失访会越多，将危及研究结果的真实性，通常失访率控制在10-20%，超过20%时，结果不可信。Walsh的研究对象从1980至1982年陆续纳入，追踪至1988年止，随访时间长达6-8年，其中61%的患者发生死亡，研究中无任何失访，这些均是合理的。
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4、是否采用了客观的预后指标？研究时要根据疾病特定，对疾病的终点进行准确定义，预后指标要明确，判断标准要客观，以避免临床医师在判断预后结局时发生意见分歧。Walsh在痴呆研究中，所采用的终点指标是"死亡"，为硬指标，标准客观而不易造成意见分歧。
5、判断预后结局是否采用了盲法？对研究终点的判断应尽量采用盲法，以避免疑诊偏倚(检查者尽力寻找有关证据来证实假定因素对预后的影响)和预期偏倚(研究者受主观印象对预后的判断发生偏倚)。如果预后结局是如Walsh用的"死亡"，或病残等硬指标，可不用盲法判断，但如果疾病结局需要一定的判断思维(软指标)，如一过性脑缺血、心肌梗塞、心绞痛等，需要采用盲法判断。
6、是否校正影响预后的其他因素：疾病的某种后果或结局的发生，可能有多种预后因素的影响，在预后研究中要考虑可能影响预后的混杂因素，进行分析校正。通常用多因素分析 (COX模型、分层分析)进行校正。在比较两组患者的预后时，要看两组患者的临床特征是否一致，对差异大的特征要进行调整。Walsh并未对痴呆病例组和对照组的死亡率进行比较，而是采用对数秩和检验(the log-rank test)和比例风险线型模型(the proportional hazards linear model)方法，评价了队列中的20个预后因素，使用COX比例风险模型对年龄混杂因素进行了调整。
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按照上述6条标准，对预后文献设计的严谨性，结论的可靠性进行判断后，如果离真实性相差太远，应弃之重选文献。Walsh报道的有关老年痴呆的预后研究，采用前瞻性队列研究设计，纳入综合性医院门诊的阿尔茨海默病痴呆患者，较少选择性偏倚，诊断可靠，有明确纳入标准，对研究样本的年龄，病情均有详细描述，研究始点明确，疾病终点指标客观，随访时间足够，无失访，对混杂因素进行了适当调整，因此该研究结果具有一定的真实性。
六 进一步判断研究结果是否具有临床意义和统计学意义〖4〗
1、疾病预后结果的临床意义：文献所提供的某特定疾病在特定时间内所发生结局的概率是指对纳入研究患者的总体情况而言，提供的仅是参考数据。尽管属同类研究，由于在设计，样本特征等方面不同，提供的信息可以不同，需要临床医生结合专业知识和临床经验分析采纳。Walsh研究发现中位生存时间为5.3年，从症状出现到死亡平均时间为9.3年(1.8年至16年)不等，较其他文献报道的生存时间长，分析原因是，研究纳入的全是门诊患者，是以症状出现为研究始点，而其他同类研究是以确诊后为研究始点，研究对象病情更为严重。对每个具体患者而言，对其预后的估计还要结合预后因素。Walsh分析了20个痴呆预后因素，经多因素分析发现年龄、痴呆程度、神志恍惚、跌倒、行为障碍和听力减退6个因素与痴呆预后关系密切，如果痴呆病人合并这些因素，提示预后不良。
2、统计学意义：是从统计学角度判断研究结果估计的精确性，根据P值, 百拇医药