细菌作为溃疡性结肠炎的病因
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医学空间
Campieri M, Gionchetti P, Bacteria as the cause of ulcerative colitis. Gut; 2001; 48: 132~135
溃疡性结肠炎(UC)是一种发生在大肠的慢性炎症性疾病，病因未明，其特征是血性腹泻和粘液便，粪便细菌、虫卵和寄生虫培养阴性。
1938-1954年，治疗UC唯一有效的药物是柳氮磺胺砒啶(SASP)。SASP由一个磺胺-磺胺砒啶分子和一个5氨基水杨酸(5-ASA)分子构成，由于SASP有抗菌活性，因此推测UC发作可能与细菌有某种联系。现今已知5-ASA是SASP的活性部分，然而，最近的一项荟萃分析显示，5-ASA父系化合物在防止UC复发上趋向于较5-ASA衍生物更有效。
细菌在UC中的作用
多年来，曾提出某种特异性病原体是否能导致炎症性肠病(IBD)。例如,分枝杆菌在Crohn病(CD)发病中的作用。最近提出大肠杆菌特异亚型在CD发病中起有致病作用。又有将志贺氏菌或志贺氏菌样毒素、沙门氏菌或耶尔森氏菌作为UC的可能病因而进行研究。梭状牙胞杆菌毒素曾认为与疾病恶化有关。有作者提出沙门氏菌感染有类似的作用，或许与粘液的保护活性降低有关。晚近发现，UC患者中抗类杆菌细胞膜外蛋白质的血清抗体滴度增高，但所有这些结果还都不是结论性的。由于大肠杆菌是正常肠道菌群中的主要需氧革兰氏阴性菌，因此更重视其亚型的可能作用。除了共生菌株以外，某些细菌克隆具有毒性性能，并在人体能引起疾病。大肠杆菌致腹泻亚型属于后者，显示诸如粘附于肠道粘膜、产生肠毒素和细胞毒素、以及侵袭组织的特性。六种主要致腹泻大肠杆菌为：产肠毒素性大肠杆菌(ETEC)，肠致病性大肠杆菌(EPEC)，肠出血性大肠杆菌(EHEC)，肠聚集粘附性大肠杆菌(EaggEC)和肠侵袭性大肠杆菌(EIEC)。
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曾研究大肠杆菌在UC患者中的存在，大肠杆菌仅能在一小部分组织标本中检测到。对UC中致病菌粘膜粘附性的研究结果不一。与感染性腹泻患者或正常对照相比，从UC患者粪便样本及直肠活检标本分离的大肠杆菌对口腔上皮细胞的粘附性显著增高。其粘附特性和致病性肠道大肠杆菌相似，提示有毒力的大肠杆菌菌株可能参与UC的发病。另一研究报道只有DAEC和EaggEC大肠杆菌亚型对直肠粘膜有粘附性，然而，粘附性在UC患者和对照中无差异。
概述之，关于大肠杆菌在UC发病中的作用、粘附特性和亚型的争论还将继续。
另一种可能是功能异常的细菌可通过损伤上皮细胞代谢而引起炎症。结肠厌氧菌能通过发酵将摄入的碳水化合物和蛋白质降解为短链脂肪酸(SCFA)，SCFA是结肠细胞的主要能量来源，推测这种能量缺乏可能导致结肠炎的发生。活动性UC患者中硫化氢产生过多，通过与SCFA的竞争而对肠粘膜产生毒性。硫化氢过多似乎与粪便标本中产硫细菌(脱硫弧菌)过多有关。给豚鼠硫化多糖(角叉胶)引起的慢性结肠炎和UC类似。用5-ASA治疗能降低粪便中硫化物浓度。这一结果支持上述理论。
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目前，我们只能强调一些细菌确实定居于粘液中，可能通过破坏粘液的保护性结构而起作用，导致粘膜侵袭。因此，尚未得到解答的问题是：慢性复发性结肠炎是否是一种特定病原体的持续感染，是由于肠道通透性增加或粘液成分改变而使之过度暴露于定居于肠腔的正常细菌的产物，或是对肠腔内容物的异常侵袭性免疫反应的结果。
动物模型
迄今，动物模型令人信服地显示细菌在致病过程中的作用。已提到过类杆菌在实验性UC中的作用。在实验性豚鼠角叉胶结肠炎模型中，无菌动物不发生结肠炎，直至接触了普通类杆菌后。在这一模型，预先用甲硝唑治疗可防止结肠炎，这一结果提示需要甲硝唑敏感细菌与饮食中硫酸盐的相互作用。
应用破坏免疫调节分子的动物模型的研究发现，有肠腔内菌群和免疫系统相互作用的间接证据。据报道，在敲除和转基因小鼠中恒常发生的自发性结肠炎，当这些小鼠保持无菌状态时并不发生。
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抗生素在UC治疗中的作用
用抗菌素治疗UC的试验不多，且结果不一致。应用抗生素的理由是细菌在发病中的可能作用。特发性结肠炎患者口服不被吸收的抗生素万古霉素，7天后两组的效果无整体差异，但UC患者的手术需要呈降低的趋势。严重UC患者静脉注射甲硝唑作为静脉强化治疗方案的辅佐治疗，显示甲硝唑治疗组未见效益，口服用药亦无效。
一项双盲研究比较妥布霉素与安慰剂。84例UC急性复发患者随机分为口服妥布霉素或安慰剂一周作为激素治疗的辅助疗法。妥布霉素组有74%而安慰剂组仅43%的患者取得临床缓解。长期疗效无差异。在急性严重UC患者，结合习用的激素治疗和静脉联合应用妥布霉素和甲硝唑，未能取得良好疗效。
在一项小规模双盲安慰剂对照试验中，给对标准治疗无效的严重UC患者予以口服利福昔明(一种非吸收性广谱抗生素)，结果显示14例患者中有9例而安慰剂组14例患者中只有5例显著改善，表现为大便频率和直肠出血减少，乙状结肠镜检表现好转。短期应用环丙沙星不能提高活动性UC患者达到缓解的比例。但在对激素和美沙拉嗪传统疗法反应不佳的患者，应用环丙沙星 (500毫克，一日二次)6个月，效果显著优于应用安慰剂者(环丙沙星组失败率21%，安慰剂组44%)。然而，该试验的设计和使用方法难以明白无误地接受该研究的良好结果。
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对结肠菌群耐受性的破坏
粘膜耐受性是防止损伤性免疫反应的主动过程，能抑制损伤性免疫反应或将其转变成非损伤性。肠道与数十亿个属于正常肠道菌群的细菌(1010～1012CFU/g)、食物蛋白质和潜在的致病菌保持接触，必需区别和确定对非致病性和致病性成分的选择性作用。共生菌群在营养和免疫功能上起有重要作用，并具有代谢活性如解毒。然而，肠道菌群从免疫学角度来看不是宿主的一部分。粘膜耐受性的存在是为了防止对抗机体“自身”细菌的免疫反应，否则会引起慢性肠道炎症。
诱导对正常肠道菌群抗原呈耐受性的机理可能是通过T细胞的无变应性/缺失或Th2/Th3调控细胞的诱导。调控T细胞产生细胞因子如：白介素4(IL-4)、白介素10(IL-10)和转化生长因子β(TGF-β),其中一些细胞因子作为Th3细胞的生长和分化因子，以及IgA 的开关因子。
小鼠的研究结果支持细菌的作用和细胞及体液反应在维持粘膜耐受性中的重要性。造成白介素2或白介素10缺失的小鼠在重新恢复肠道菌群后发生结肠炎。
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在TNBS结肠炎模型，同时增加白介素10或抗白介素12导致对菌群耐受性的重建，而对抗外来肠道菌群的增殖未见下调。此外，T细胞突变小鼠的研究显示,T细胞在粘膜耐受性中起有关键作用，虽然也需要恰当的控制B细胞。
发生慢性肠道炎症的最重要的假说是,对正常菌群的异常免疫反应可能有决定性作用。耐受性缺失可能是由于缺乏调节介质或细胞，或屏障功能破坏而使炎症性细菌产物进入局部免疫系统，从而超过正常调控能力。对IBD患者的一些研究数据支持这种可能性。T细胞在对肠道菌群的增殖反应中起有重要作用，对肠道菌群中不同的自体和异体细菌种类的T细胞免疫反应受复杂的T细胞特异性网络调控。在活动性IBD中抗共生细菌胞浆蛋白质的IgG水平增加。由环境触发或内源性屏障功能障碍导致的粘膜通透性异常，可在遗传易患宿主由正常细菌成分诱发慢性肠道炎症。
益生菌的治疗作用
益生菌是活的细菌，摄入一定数量的益生菌对健康的益处超过其固有的基本营养。
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大多数益生菌属于一大组细菌，称之为乳酸菌(乳酸杆菌和双歧菌)是人类胃肠道菌群的重要组成，它们作为无害共生菌存在。因为有些促进健康的作用可能有种特异性，因此益生菌菌株必须源于人类。其它所需要的性能包括耐酸和胆汁、生存力和在肠腔内有代谢活性，在肠腔中它们不应长期存留。益生菌菌株还必须通过产生抗微生物物质、竞争性排斥或降低结肠内pH来拮抗致病菌。显然它们必须安全，经检验能用于人体。不同益生菌菌株有极不同和专门的功能。益生菌的大多数数据来自实验条件。主要是由于益生菌菌株在宿主体内拮抗致病性胃肠道微生物和起有其他有益作用的机理还未完全确定，研究人员之间对之有所疑盾。
关于益生菌在实验性和人类结肠炎中的作用，数据很少。两项研究显示活动性UC患者结肠活检标本中乳酸杆菌浓度降低。口服乳酸杆菌GG能使CD患者肠道IgA免疫反应增加。外源性应用罗氏乳酸杆菌(Lactobacilli reuteri)，纯细菌混悬液或发酵燕麦汤，可以防止由醋酸或氨甲喋呤诱发的大鼠结肠炎。使用植物乳酸杆菌能更好地缓解后者的结肠炎。晚近显示应用乳酸杆菌能防止白介素10缺乏小鼠发生自发性结肠炎，植物乳酸杆菌能减轻敲除模型中的结肠炎。
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最近，二项对照试验，(一项三个月，另一项一年)，给UC患者口服美沙拉嗪或含有一非致病性大肠杆菌菌株的胶囊作为维持治疗。发现二种治疗方案在复发率上没有显著差异。在该研究中，非致病性大肠杆菌菌株的作用机理被假说是通过阻断受体，防止建立粘附性细菌；抗致病性和非致病性肠道细菌的拮抗活性，可能是通过产生抗微生物物质和改变结肠肠腔内的pH或化学组成。
最近，我们探索了另一种方法，应用一种益生菌制剂(VSL#3)，其特点是细菌浓度高(每克含3000亿活菌)和是不同种类细菌的混合物。这一方法的理由是试图通过大量细菌和不同细菌菌株间的可能协同作用，影响肠道微生物组成来调整肠道菌群。此外，所有菌株对胆汁和酸高耐受，且在体外不降解粘液。在二项研究，应用这一益生菌制剂治疗缓解的UC及肠袋炎患者，结果显示这些患者粪便中摄入的益生菌显著增加，粪便pH显著降低。在肠袋炎研究中，用益生菌治疗患者的效果比用安慰剂者好。
最近，在防止回肠袋-肛肠吻合术UC患者发生肠袋炎的研究中证实了VSL#3的效用，在关闭回肠造口后第一年，VSL#3与安慰剂相比，显著降低肠袋炎的发病率。
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就VSL#3的作用机理，我们发现在用药期间组织中白介素10水平明显上升。
最近一篇论文提出益生菌制剂可能通过促进肠道粘蛋白的表达而制止潜在致病性大肠杆菌的粘附。
结 论
遗憾的是，迄今未能发现IBD，尤其是UC的致病性细菌。我们只能说尚未发现一种特异的病原体，但不能排除有一个或更多的病原体起有作用。这种说法的原因可能是由于方法不当，或由于结肠生态系统的复杂性。例如，不应忘记某些共生菌在特定的环境下可能变成致病菌，并且亦需考虑大多数细菌是在肠腔中存活，不一定需要进入粘膜。
我们从动物模型了解到很多，可以信服地说如果没有细菌，没有遗传素质，就不会发生结肠炎。根据摄入的营养物质，细菌可产生能保护粘膜的物质或增加侵袭活性。目前，唯一可以尝试的可能性是通过增加潜在的保护性细菌如益生菌来调整肠道菌群。初步临床试验证实这一途径可能很有用。然而，还需要作更多的工作来了解为何益生菌能与侵袭性细菌竞争，以及在健康人和UC患者，菌群与免疫系统之间的交流是如何起作用的。, 百拇医药
溃疡性结肠炎(UC)是一种发生在大肠的慢性炎症性疾病，病因未明，其特征是血性腹泻和粘液便，粪便细菌、虫卵和寄生虫培养阴性。
1938-1954年，治疗UC唯一有效的药物是柳氮磺胺砒啶(SASP)。SASP由一个磺胺-磺胺砒啶分子和一个5氨基水杨酸(5-ASA)分子构成，由于SASP有抗菌活性，因此推测UC发作可能与细菌有某种联系。现今已知5-ASA是SASP的活性部分，然而，最近的一项荟萃分析显示，5-ASA父系化合物在防止UC复发上趋向于较5-ASA衍生物更有效。
细菌在UC中的作用
多年来，曾提出某种特异性病原体是否能导致炎症性肠病(IBD)。例如,分枝杆菌在Crohn病(CD)发病中的作用。最近提出大肠杆菌特异亚型在CD发病中起有致病作用。又有将志贺氏菌或志贺氏菌样毒素、沙门氏菌或耶尔森氏菌作为UC的可能病因而进行研究。梭状牙胞杆菌毒素曾认为与疾病恶化有关。有作者提出沙门氏菌感染有类似的作用，或许与粘液的保护活性降低有关。晚近发现，UC患者中抗类杆菌细胞膜外蛋白质的血清抗体滴度增高，但所有这些结果还都不是结论性的。由于大肠杆菌是正常肠道菌群中的主要需氧革兰氏阴性菌，因此更重视其亚型的可能作用。除了共生菌株以外，某些细菌克隆具有毒性性能，并在人体能引起疾病。大肠杆菌致腹泻亚型属于后者，显示诸如粘附于肠道粘膜、产生肠毒素和细胞毒素、以及侵袭组织的特性。六种主要致腹泻大肠杆菌为：产肠毒素性大肠杆菌(ETEC)，肠致病性大肠杆菌(EPEC)，肠出血性大肠杆菌(EHEC)，肠聚集粘附性大肠杆菌(EaggEC)和肠侵袭性大肠杆菌(EIEC)。
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曾研究大肠杆菌在UC患者中的存在，大肠杆菌仅能在一小部分组织标本中检测到。对UC中致病菌粘膜粘附性的研究结果不一。与感染性腹泻患者或正常对照相比，从UC患者粪便样本及直肠活检标本分离的大肠杆菌对口腔上皮细胞的粘附性显著增高。其粘附特性和致病性肠道大肠杆菌相似，提示有毒力的大肠杆菌菌株可能参与UC的发病。另一研究报道只有DAEC和EaggEC大肠杆菌亚型对直肠粘膜有粘附性，然而，粘附性在UC患者和对照中无差异。
概述之，关于大肠杆菌在UC发病中的作用、粘附特性和亚型的争论还将继续。
另一种可能是功能异常的细菌可通过损伤上皮细胞代谢而引起炎症。结肠厌氧菌能通过发酵将摄入的碳水化合物和蛋白质降解为短链脂肪酸(SCFA)，SCFA是结肠细胞的主要能量来源，推测这种能量缺乏可能导致结肠炎的发生。活动性UC患者中硫化氢产生过多，通过与SCFA的竞争而对肠粘膜产生毒性。硫化氢过多似乎与粪便标本中产硫细菌(脱硫弧菌)过多有关。给豚鼠硫化多糖(角叉胶)引起的慢性结肠炎和UC类似。用5-ASA治疗能降低粪便中硫化物浓度。这一结果支持上述理论。
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目前，我们只能强调一些细菌确实定居于粘液中，可能通过破坏粘液的保护性结构而起作用，导致粘膜侵袭。因此，尚未得到解答的问题是：慢性复发性结肠炎是否是一种特定病原体的持续感染，是由于肠道通透性增加或粘液成分改变而使之过度暴露于定居于肠腔的正常细菌的产物，或是对肠腔内容物的异常侵袭性免疫反应的结果。
动物模型
迄今，动物模型令人信服地显示细菌在致病过程中的作用。已提到过类杆菌在实验性UC中的作用。在实验性豚鼠角叉胶结肠炎模型中，无菌动物不发生结肠炎，直至接触了普通类杆菌后。在这一模型，预先用甲硝唑治疗可防止结肠炎，这一结果提示需要甲硝唑敏感细菌与饮食中硫酸盐的相互作用。
应用破坏免疫调节分子的动物模型的研究发现，有肠腔内菌群和免疫系统相互作用的间接证据。据报道，在敲除和转基因小鼠中恒常发生的自发性结肠炎，当这些小鼠保持无菌状态时并不发生。
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抗生素在UC治疗中的作用
用抗菌素治疗UC的试验不多，且结果不一致。应用抗生素的理由是细菌在发病中的可能作用。特发性结肠炎患者口服不被吸收的抗生素万古霉素，7天后两组的效果无整体差异，但UC患者的手术需要呈降低的趋势。严重UC患者静脉注射甲硝唑作为静脉强化治疗方案的辅佐治疗，显示甲硝唑治疗组未见效益，口服用药亦无效。
一项双盲研究比较妥布霉素与安慰剂。84例UC急性复发患者随机分为口服妥布霉素或安慰剂一周作为激素治疗的辅助疗法。妥布霉素组有74%而安慰剂组仅43%的患者取得临床缓解。长期疗效无差异。在急性严重UC患者，结合习用的激素治疗和静脉联合应用妥布霉素和甲硝唑，未能取得良好疗效。
在一项小规模双盲安慰剂对照试验中，给对标准治疗无效的严重UC患者予以口服利福昔明(一种非吸收性广谱抗生素)，结果显示14例患者中有9例而安慰剂组14例患者中只有5例显著改善，表现为大便频率和直肠出血减少，乙状结肠镜检表现好转。短期应用环丙沙星不能提高活动性UC患者达到缓解的比例。但在对激素和美沙拉嗪传统疗法反应不佳的患者，应用环丙沙星 (500毫克，一日二次)6个月，效果显著优于应用安慰剂者(环丙沙星组失败率21%，安慰剂组44%)。然而，该试验的设计和使用方法难以明白无误地接受该研究的良好结果。
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对结肠菌群耐受性的破坏
粘膜耐受性是防止损伤性免疫反应的主动过程，能抑制损伤性免疫反应或将其转变成非损伤性。肠道与数十亿个属于正常肠道菌群的细菌(1010～1012CFU/g)、食物蛋白质和潜在的致病菌保持接触，必需区别和确定对非致病性和致病性成分的选择性作用。共生菌群在营养和免疫功能上起有重要作用，并具有代谢活性如解毒。然而，肠道菌群从免疫学角度来看不是宿主的一部分。粘膜耐受性的存在是为了防止对抗机体“自身”细菌的免疫反应，否则会引起慢性肠道炎症。
诱导对正常肠道菌群抗原呈耐受性的机理可能是通过T细胞的无变应性/缺失或Th2/Th3调控细胞的诱导。调控T细胞产生细胞因子如：白介素4(IL-4)、白介素10(IL-10)和转化生长因子β(TGF-β),其中一些细胞因子作为Th3细胞的生长和分化因子，以及IgA 的开关因子。
小鼠的研究结果支持细菌的作用和细胞及体液反应在维持粘膜耐受性中的重要性。造成白介素2或白介素10缺失的小鼠在重新恢复肠道菌群后发生结肠炎。
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在TNBS结肠炎模型，同时增加白介素10或抗白介素12导致对菌群耐受性的重建，而对抗外来肠道菌群的增殖未见下调。此外，T细胞突变小鼠的研究显示,T细胞在粘膜耐受性中起有关键作用，虽然也需要恰当的控制B细胞。
发生慢性肠道炎症的最重要的假说是,对正常菌群的异常免疫反应可能有决定性作用。耐受性缺失可能是由于缺乏调节介质或细胞，或屏障功能破坏而使炎症性细菌产物进入局部免疫系统，从而超过正常调控能力。对IBD患者的一些研究数据支持这种可能性。T细胞在对肠道菌群的增殖反应中起有重要作用，对肠道菌群中不同的自体和异体细菌种类的T细胞免疫反应受复杂的T细胞特异性网络调控。在活动性IBD中抗共生细菌胞浆蛋白质的IgG水平增加。由环境触发或内源性屏障功能障碍导致的粘膜通透性异常，可在遗传易患宿主由正常细菌成分诱发慢性肠道炎症。
益生菌的治疗作用
益生菌是活的细菌，摄入一定数量的益生菌对健康的益处超过其固有的基本营养。
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大多数益生菌属于一大组细菌，称之为乳酸菌(乳酸杆菌和双歧菌)是人类胃肠道菌群的重要组成，它们作为无害共生菌存在。因为有些促进健康的作用可能有种特异性，因此益生菌菌株必须源于人类。其它所需要的性能包括耐酸和胆汁、生存力和在肠腔内有代谢活性，在肠腔中它们不应长期存留。益生菌菌株还必须通过产生抗微生物物质、竞争性排斥或降低结肠内pH来拮抗致病菌。显然它们必须安全，经检验能用于人体。不同益生菌菌株有极不同和专门的功能。益生菌的大多数数据来自实验条件。主要是由于益生菌菌株在宿主体内拮抗致病性胃肠道微生物和起有其他有益作用的机理还未完全确定，研究人员之间对之有所疑盾。
关于益生菌在实验性和人类结肠炎中的作用，数据很少。两项研究显示活动性UC患者结肠活检标本中乳酸杆菌浓度降低。口服乳酸杆菌GG能使CD患者肠道IgA免疫反应增加。外源性应用罗氏乳酸杆菌(Lactobacilli reuteri)，纯细菌混悬液或发酵燕麦汤，可以防止由醋酸或氨甲喋呤诱发的大鼠结肠炎。使用植物乳酸杆菌能更好地缓解后者的结肠炎。晚近显示应用乳酸杆菌能防止白介素10缺乏小鼠发生自发性结肠炎，植物乳酸杆菌能减轻敲除模型中的结肠炎。
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最近，二项对照试验，(一项三个月，另一项一年)，给UC患者口服美沙拉嗪或含有一非致病性大肠杆菌菌株的胶囊作为维持治疗。发现二种治疗方案在复发率上没有显著差异。在该研究中，非致病性大肠杆菌菌株的作用机理被假说是通过阻断受体，防止建立粘附性细菌；抗致病性和非致病性肠道细菌的拮抗活性，可能是通过产生抗微生物物质和改变结肠肠腔内的pH或化学组成。
最近，我们探索了另一种方法，应用一种益生菌制剂(VSL#3)，其特点是细菌浓度高(每克含3000亿活菌)和是不同种类细菌的混合物。这一方法的理由是试图通过大量细菌和不同细菌菌株间的可能协同作用，影响肠道微生物组成来调整肠道菌群。此外，所有菌株对胆汁和酸高耐受，且在体外不降解粘液。在二项研究，应用这一益生菌制剂治疗缓解的UC及肠袋炎患者，结果显示这些患者粪便中摄入的益生菌显著增加，粪便pH显著降低。在肠袋炎研究中，用益生菌治疗患者的效果比用安慰剂者好。
最近，在防止回肠袋-肛肠吻合术UC患者发生肠袋炎的研究中证实了VSL#3的效用，在关闭回肠造口后第一年，VSL#3与安慰剂相比，显著降低肠袋炎的发病率。
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就VSL#3的作用机理，我们发现在用药期间组织中白介素10水平明显上升。
最近一篇论文提出益生菌制剂可能通过促进肠道粘蛋白的表达而制止潜在致病性大肠杆菌的粘附。
结 论
遗憾的是，迄今未能发现IBD，尤其是UC的致病性细菌。我们只能说尚未发现一种特异的病原体，但不能排除有一个或更多的病原体起有作用。这种说法的原因可能是由于方法不当，或由于结肠生态系统的复杂性。例如，不应忘记某些共生菌在特定的环境下可能变成致病菌，并且亦需考虑大多数细菌是在肠腔中存活，不一定需要进入粘膜。
我们从动物模型了解到很多，可以信服地说如果没有细菌，没有遗传素质，就不会发生结肠炎。根据摄入的营养物质，细菌可产生能保护粘膜的物质或增加侵袭活性。目前，唯一可以尝试的可能性是通过增加潜在的保护性细菌如益生菌来调整肠道菌群。初步临床试验证实这一途径可能很有用。然而，还需要作更多的工作来了解为何益生菌能与侵袭性细菌竞争，以及在健康人和UC患者，菌群与免疫系统之间的交流是如何起作用的。, 百拇医药