皮疹、呼吸困难、肝脏肿大
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中国医学论坛报
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病历摘要
患者男性， 36岁。因“双耳疼痛16 天，皮疹6 天”入院。2周前患者无诱因出现双耳疼痛，外耳道流黄色液体，外院予头孢菌素治疗(具体不详)后，上述症状缓解。6天前患者全身出现充血性皮疹，伴瘙痒，来我院急诊以“药疹”收入院。既往体健，否认心脏病史和过敏史。
体格检查 全身满布红色斑丘疹，压之退色，余无异常发现。
入院诊断 药疹。
诊治经过 入院后，予琥珀酸氢化可的松400 mg/d静脉点滴，皮疹逐渐消退。入院4 天后，患者反复出现阵发性呼吸困难，平卧位加重，双肺可闻及散在哮鸣音。
实验室检查 血白细胞10.4×109/L，粒细胞52.5 %；肝肾功能正常；心电图ECG正常；X线胸片示右下肺片状渗出影，心影大小正常；动脉血氧分压67.9 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。予左氧氟沙星200 mg和氨茶碱250 mg 2次/日静点，症状无缓解。
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入院2周后患者出现右上腹胀痛。体检发现其颈静脉怒张，肝下界位于右肋缘下5 cm。丙氨酸转氨酶(ALT)9320 IU/L，总胆红素Tbik154 μmok/L，直接胆红素Dbik94 μmok/L，凝血酶原时间28.2 s，肌酐Cr186 μmok/L，肌钙蛋白I 43.6 ng/mk。
ECG示加速性交界性心律，频发室性早搏，心室率90～100 /min；超声心动图UCG示左心房、左心室扩大，左心室收缩功能重度减低(左心室射血分数29 %)，肺动脉压轻度增高(39/26 mmHg)，下腔静脉增宽；血流动力学监测示中心静脉压、肺毛细血管楔压明显升高(分别为26 cm H2O和21 mmHg)(1 cm H2O＝0.01 kPa)，心输出量明显下降(3.12 L/min)。遂予正性肌力药物、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂控制心力衰竭，停用可能对肝脏有损害的药物，大量补充凝血因子。经上述治疗后，中心静脉压降至10 cm H2O，心输出量无明显变化，室性早搏有所减少，肝下界回缩至右肋缘下1 cm，肝功能明显好转，肌酐、肌钙蛋白I降至正常。查甲、乙、丙、戊型肝炎病毒抗体均阴性，巨细胞病毒(CMV)PP65抗原阴性，单纯疱疹病毒、EB病毒、风疹病毒抗体阴性；抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗可提取核抗原抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物均阴性。
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入院1个月后，患者反复发生坐起时一过性意识丧失，平卧后可缓解，ECG示心律较前无改变，但心室率降至60～70 /min，出现肢体导联低电压。入院40天后，患者突然出现意识丧失，血压0/0 mmHg，ECG示室性逸搏心律，心室率30～40 /min。经抢救，给予正性肌力药物及机械通气情况下，血压仍低于90/60 mmHg，动脉血氧分压低于60 mmHg，意识状态无恢复，在发病翌日抢救无效死亡。死后行尸体解剖检查。
病例讨论
患者为壮年男性，急性起病，以皮疹为首发症状，皮疹消退后迅速出现心、肝、肾等多脏器损害。病情具有复杂危重、进展迅速等特点。
病情分析：
(一)患者在应用头孢菌素类药物后出现全身充血性皮疹，瘙痒，予糖皮质激素治疗后皮疹迅速消退，应考虑药疹。
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(二)患者在皮肤过敏后出现阵发性呼吸困难伴双肺哮鸣音，应考虑过敏性哮喘的可能性。但患者呼吸困难的症状是在应用大剂量糖皮质激素且皮肤过敏已得到控制的情况下出现的，支气管解痉剂疗效欠佳，不支持过敏性哮喘的诊断。我们注意到，患者呼吸困难的症状与体位有明确关系——平卧位时症状明显，提示可能存在左心功能不全。患者继而出现颈静脉怒张、肝脏肿大等体征，提示右心功能也有受损。全心功能衰竭的诊断最终被UCG所证实。
(三)患者肝酶显著升高、凝血酶原时间明显延长，出现肝细胞性黄疸，均提示严重的肝脏损害。患者存在全心功能衰竭，肝脏肿大、肝功能损害应考虑肝脏淤血所致。在心功能改善、中心静脉压下降后，肝脏缩小、肝功能明显好转，支持肝淤血的诊断。
(四)患者的肾功能损害伴随全心功能衰竭出现，心功能改善后肾功能随之好转，肾功能损害的原因应考虑全心功能衰竭所致肾脏血流灌注不足和肾静脉淤血。
通过以上分析不难看出，患者虽有多脏器受累，但除了皮肤病变外，可用心脏病变解释临床全貌。患者既往无心脏病史，入院时无心功能不全的症状和体征，心电图正常，X线胸片未见心影增大，全心功能衰竭和严重心律失常在短期内迅速出现，伴血清心肌标志物升高，心脏原发疾病以急性心肌炎可能性大。导致急性心肌炎的原因应考虑：(1)病毒感染：患者在治疗皮肤病变的过程中使用了大剂量糖皮质激素，增加了感染机会，但相关检查未发现病毒感染的证据。(2)药物过敏：患者有明确的用药史和皮肤过敏表现，严重的过敏反应可累及心脏等内脏器官，但患者的心脏损害与皮肤病变的进展不同步，心脏损害难以用药物过敏来解释。(3)结缔组织病：患者存在多脏器损害，应考虑结缔组织病的可能性，但有关自身抗体方面的检查均不支持。
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尽管患者生前做了大量检查，但其心脏原发疾病的诊断仍未能得以明确，最终是尸检为我们提供了明确诊断的机会。尸检见患者的心肌组织中有心肌细胞变性、坏死和广泛炎症细胞浸润，并可见多核巨细胞浸润(见图)。患者的尸检病理诊断为：巨细胞性心肌炎(GCM)。
图 心肌组织中可见心肌细胞变性、坏死和广泛炎症细胞浸润，并可见多核巨细胞浸润。(HE×400)
最终诊断
1.巨细胞性心肌炎 左心房、左心室扩大
心律失常(加速性交界性心律、频发室性早搏、室性逸搏心律)，全心功能衰竭(肺淤血、肺水肿、肝淤血)
心源性休克，心性猝死
2. 药疹
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GCM是一种罕见的心肌炎性疾病，1905年由Saktikov首次报告。本病患者多为青中年，男性稍多于女性，发病前绝大多数身体健康。主要临床表现有充血性心力衰竭、顽固性室性心律失常、高度房室传导阻滞、心源性休克、猝死等。GCM常呈急性起病，临床过程进展迅速，多在数日至数月内导致死亡。
GCM的发病机制尚不清楚，但大量证据表明，免疫机制在其中起着重要作用。(1)通过应用心肌肌球蛋白免疫Lewis大鼠的方法可建立无论在临床上还是在组织病理学上均与GCM极为相似的动物模型，即实验性自身免疫性心肌炎(EAM)。(2)在临床症状出现之前给上述动物模型应用环孢素A，不仅可阻止GCM的发生，而且可抑制抗肌球蛋白抗体的产生。(3)GCM与多种自身免疫性疾病相关，如重症肌无力、炎性肠病、巨细胞性动脉炎、大动脉炎、慢性甲状腺炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肌病、干燥综合征、恶性贫血、自身免疫性肝炎等。(4)在GCM患者的血清中可检测到多种抗心肌成分的抗体，且抗体滴度与疾病的临床进程相关。
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GCM的确诊需要心肌的组织病理学证据。1984年以前，所有GCM病例的诊断均为死后尸检证实。20世纪70年代以来，随着心内膜心肌活检的开展，GCM患者才得以在生前明确诊断。GCM典型的组织病理学表现包括：(1)心肌组织内广泛的炎细胞浸润，包括大量的淋巴细胞、少量的嗜酸性粒细胞和浆细胞，以及具有特征性的多核巨细胞；(2)炎性浸润的边缘可见相应的心肌细胞变性坏死，可有纤维化存在。多核巨细胞是GCM区别于其他类型心肌炎的最具特征性的组织病理学表现。目前认为，多核巨细胞来源于组织细胞/巨噬细胞，直径40～50 μm，胞浆量多，典型者细胞核通常在20个以上。GCM的组织病理学表现应注意与心脏结节病加以鉴别，后者的心肌组织中也可见多核巨细胞，但结节病为肉芽肿性炎症，心肌组织中应有典型的肉芽肿形成，多核巨细胞应为肉芽肿的一部分。在本例的临床鉴别诊断中曾考虑病毒性心肌炎和过敏性心肌炎，两者的心肌组织中应分别有以淋巴细胞和嗜酸性粒细胞为主的炎性细胞浸润。
GCM的治疗主要包括三方面。(1)支持治疗，包括控制心力衰竭、心律失常、血栓栓塞等。(2)免疫抑制剂治疗，包括糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素A以及T淋巴细胞单克隆抗体等。Cooper等的研究结果表明，免疫抑制治疗可使GCM患者的生存时间延长，但单独应用糖皮质激素无明确效果。一项多中心临床试验将进一步检验免疫抑制治疗的效果。(3)心脏移植，对多数GCM患者而言，目前效果最为肯定的治疗是心脏移植，但是GCM患者进行心脏移植的疗效较其他心脏疾病患者要差，且移植的心脏仍有发生GCM的可能性。
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GCM患者的预后极差，Cooper等对63例GCM患者的研究发现，死亡和需行心脏移植者高达89%，平均生存时间仅5.5个月，不同性别、年龄的患者之间无显著差异；与111例淋巴细胞性心肌炎患者相比，GCM患者的累积病死率显著高于淋巴细胞性心肌炎患者(P<0.001)。Davidoff等的研究也表明，GCM患者的预后较淋巴细胞性心肌炎患者明显要差。多项研究显示，GCM患者的左心室收缩功能(即左心室射血分数)具有提示预后的意义，而心内膜心肌活检的组织病理学结果对判断预后并无帮助。
本例诊治的疑难之处有以下几点：
(1) 原发病为罕见疾病，临床医师对其缺乏认识；
(2) 虽考虑到急性心肌炎的可能性，但仅凭临床手段无法证实；
(3) 因原发病诊断不明，无法进行有针对性的治疗；
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(4) 短期内出现多脏器损害，病情危重、复杂，处理困难。
本例处理的成功之处在于：在原发病诊断不明、无法进行针对性治疗的情况下，通过全面细致地分析病情，发现心脏病变可以解释临床全貌，并以此指导治疗，使病情进展一度得到控制。
本例治疗的特殊性为：GCM的发生与免疫机制有关，除控制心力衰竭、心律失常、血栓栓塞外，应给予免疫抑制治疗，在条件允许的情况下，应尽早行心脏移植。
点评
GCM是一罕见心脏疾病，这例患者在生前并未能够得到确诊。GCM具有起病急、进展快、病情重、预后差等特点。对于既往身体健康，近期出现进行性心力衰竭、恶性心律失常者，应考虑GCM的可能性，心内膜-心肌活检有助于明确诊断。对于确诊GCM者，应给予免疫抑制治疗；有条件应尽早行心脏移植。
北京协和医院 刘震宇 张抒扬 朱文玲 心内科 崔全才(病理科), http://www.100md.com