蛋白质组潜在新药的“富矿”
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继人类基因组计划之后，又一项重大的生命科学工程——蛋白质组计划“破壳而出”，开启了“全景式”揭示生命奥秘的新时代。在人们最为关注的新药研发中，蛋白质组学能够发挥怎样的作用？在日前举行的第八届海内外生命科学论坛间隙，国际人类蛋白质组计划牵头人之一、军事医学科学院副院长、中国科学院院士贺福初就此问题接受了本报记者的采访。
基因组“上天”蛋白质组“落地”
“如果说人类基因组计划是把人类送上了月球，那么蛋白质组计划将促使人类成功返回地球；如果说人类基因组计划‘印制’出写满人类生命奥秘的天书，那么蛋白质组计划便吹响了‘解读’这本天书的号角。”贺福初院士以简明而又形象的比喻，使原“诘屈聱牙”的蛋白质组学变得容易理解了。
蛋白质组概念的提出迄今已有10年时间。但是人类蛋白质组计划的确立和正式启动却是最近一两年的事。贺福初说，作为基因产物的蛋白质是生命活动的主要承担者、执行者。蛋白质组学集生物技术、分析技术、信息技术和材料技术等的精华，采用大规模、高通量、高速度的技术手段，通过研究全部基因所表达的所有蛋白质在不同时间和空间的表达谱和功能谱，全景式揭示生命活动的本质。
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人类基因组计划的实施，使科技界得以利用大规模基因组研究方法和成果，为临床用药的高效性、针对性和安全性及新药开发、评价探寻新的模式，这就是最近几年提出的“药物基因组学”。由于人类基因组计划并不像事前所预期的那样，能够逾越蛋白质这一生物功能的执行体层次揭示人类生老病死的全部秘密，药物基因组学也必须借用蛋白质组学的学术技术成就。由于核酸只是由四种不同的核苷酸排序构成，同源性较高。因此作用于DNA的药物大多数选择性较差，毒性较大。更重要的是，疾病的特征主要表现在蛋白质水平上，许多重大疾病如癌症、心血管病等是多种蛋白共同作用的结果。这些疾病的有效药物靶标还有待蛋白质组学的系统研究与筛查，这也是目前制约新药研发速度的重要原因之一。
贺福初说：“新药发现有必要回到蛋白质组的研究上，真正从蛋白质的功能结构上阐明生命活动及其病理机制的实质，取得突破性的进展”。
蛋白质组为何备受青睐
药物治疗疾病之所以有效，是因为它对准了与疾病的发生发展密切相关的靶标，从而有的放矢。
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贺福初说，20世纪的新药主要集中于细胞膜上的“酶靶”和“受体靶”，以传递或阻断相关信息为目标，发现和生产目前临床上常用的药物。统计表明，目前全世界制药业用于寻找新药的靶标共约500个。它们主要是蛋白质(受体占45%，酶占28%)。全世界正在使用的2000多种药物中，85%都是针对上述500个药靶。这些药靶构成了全世界药厂的最重要的发展源泉。
从功能基因组学的角度，人们认为每种疾病平均与10种基因相关，而每种基因又与3～10种蛋白质相关。如果以人类主要的100～150种疾病计算，人类蛋白质组中则应该有3000～15000种蛋白质具有成为药靶的可能。贺福初认为，这些潜在的药靶，有可能给制药界带来无穷的财富和发展空间。这也是为什么蛋白质组学作为发现药靶的主要技术平台，越来越受国际制药界垂青的重要原因所在。
据贺福初介绍，基于蛋白质组技术的药靶鉴定的通常策略，是通过比较生理与病理条件下蛋白质的区别、相应疾病人群与正常人群在对应病理组织/器官上蛋白质的差别、分析生长因子或调节酶在处理细胞前后蛋白质表达谱的改变，寻找药物作用的靶标。利用该策略，研究人员已经在人肠上皮细胞中鉴定了“细胞分裂素”可以作为免疫疾病治疗的靶标；在肺上皮细胞中鉴定出“转录生长因子-β”可以作为肺病治疗的潜在靶标。
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2003年底，总面积达3.5万平方米的北京(国家)蛋白质组研究与工程中心在北京中关村生命科学园破土动工。该中心由军事医学科学院和江中集团共同投资1.5亿元，将配备国际一流水平的蛋白质组技术平台、组建具有国际先进水平的研究开发队伍。预计在今年年底或明年年初，该中心将竣工启用。
立足中国“竭泽而渔”
谈起蛋白质组研究，贺福初有一个惯用的词“竭泽而渔”。这主要指的是蛋白质组研究采取的“全景式”研究战略，即利用不断进步的蛋白质组分离和分析技术、2002年获得诺贝尔奖的生物质谱技术以及生物信息学技术等大科学平台，从细胞、组织和器官整体水平系统全面地发现和确认人类蛋白质组的种类、数量、存在方式、相互作用、修饰状态以及亚细胞定位等，从生理到病理状态“一网打尽”。
2001年，国际人类蛋白质组组织宣告成立。它积极倡导并推进“人类蛋白质组计划”，得到众多国家的积极响应。2002年11月，在法国凡尔赛首届人类蛋白质组组织大会上，该组织宣布启动“人类血浆蛋白质组计划”和“人类肝脏蛋白质组计划”，这标志着“人类蛋白质组计划”正式开始实施。
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在人类蛋白质组计划中，我国首次实现了领导大型国际计划零的突破。由贺福初院士牵头的“人类肝脏蛋白质组计划”是第一个人类组织/器官的蛋白组计划，目前有16个国家和地区的80余个实验室报名参加。其科学目标是：揭示并确认肝脏的蛋白质组；在蛋白质水平规模化注解与验证人类基因组计划所预测的编码基因；实现肝脏转录组、肝脏蛋白质组、血浆蛋白质组及人类基因组的对接与整合；揭示人类转录、翻译水平的整体、群集调控规律；建立肝脏“生理组”、“病理组”；为重大肝病预防、诊断、治疗和新药研发的突破提供重要的科学基础。
贺福初说，中国科学家积极倡导并努力推动“人类肝脏蛋白质组计划”首先是基于我国肝脏疾病防治的迫切需求(我国肝炎病毒携带者占世界的42%；每年死于病毒性肝炎、肝硬化和肝癌的人数占世界的50%)。其实施旨在最终发现一批肝脏疾病的预警分子、诊断标志、药物靶标和创新药物，为提高肝脏疾病预防和诊治水平提供强大的科学原动力。, 百拇医药
基因组“上天”蛋白质组“落地”
“如果说人类基因组计划是把人类送上了月球，那么蛋白质组计划将促使人类成功返回地球；如果说人类基因组计划‘印制’出写满人类生命奥秘的天书，那么蛋白质组计划便吹响了‘解读’这本天书的号角。”贺福初院士以简明而又形象的比喻，使原“诘屈聱牙”的蛋白质组学变得容易理解了。
蛋白质组概念的提出迄今已有10年时间。但是人类蛋白质组计划的确立和正式启动却是最近一两年的事。贺福初说，作为基因产物的蛋白质是生命活动的主要承担者、执行者。蛋白质组学集生物技术、分析技术、信息技术和材料技术等的精华，采用大规模、高通量、高速度的技术手段，通过研究全部基因所表达的所有蛋白质在不同时间和空间的表达谱和功能谱，全景式揭示生命活动的本质。
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人类基因组计划的实施，使科技界得以利用大规模基因组研究方法和成果，为临床用药的高效性、针对性和安全性及新药开发、评价探寻新的模式，这就是最近几年提出的“药物基因组学”。由于人类基因组计划并不像事前所预期的那样，能够逾越蛋白质这一生物功能的执行体层次揭示人类生老病死的全部秘密，药物基因组学也必须借用蛋白质组学的学术技术成就。由于核酸只是由四种不同的核苷酸排序构成，同源性较高。因此作用于DNA的药物大多数选择性较差，毒性较大。更重要的是，疾病的特征主要表现在蛋白质水平上，许多重大疾病如癌症、心血管病等是多种蛋白共同作用的结果。这些疾病的有效药物靶标还有待蛋白质组学的系统研究与筛查，这也是目前制约新药研发速度的重要原因之一。
贺福初说：“新药发现有必要回到蛋白质组的研究上，真正从蛋白质的功能结构上阐明生命活动及其病理机制的实质，取得突破性的进展”。
蛋白质组为何备受青睐
药物治疗疾病之所以有效，是因为它对准了与疾病的发生发展密切相关的靶标，从而有的放矢。
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贺福初说，20世纪的新药主要集中于细胞膜上的“酶靶”和“受体靶”，以传递或阻断相关信息为目标，发现和生产目前临床上常用的药物。统计表明，目前全世界制药业用于寻找新药的靶标共约500个。它们主要是蛋白质(受体占45%，酶占28%)。全世界正在使用的2000多种药物中，85%都是针对上述500个药靶。这些药靶构成了全世界药厂的最重要的发展源泉。
从功能基因组学的角度，人们认为每种疾病平均与10种基因相关，而每种基因又与3～10种蛋白质相关。如果以人类主要的100～150种疾病计算，人类蛋白质组中则应该有3000～15000种蛋白质具有成为药靶的可能。贺福初认为，这些潜在的药靶，有可能给制药界带来无穷的财富和发展空间。这也是为什么蛋白质组学作为发现药靶的主要技术平台，越来越受国际制药界垂青的重要原因所在。
据贺福初介绍，基于蛋白质组技术的药靶鉴定的通常策略，是通过比较生理与病理条件下蛋白质的区别、相应疾病人群与正常人群在对应病理组织/器官上蛋白质的差别、分析生长因子或调节酶在处理细胞前后蛋白质表达谱的改变，寻找药物作用的靶标。利用该策略，研究人员已经在人肠上皮细胞中鉴定了“细胞分裂素”可以作为免疫疾病治疗的靶标；在肺上皮细胞中鉴定出“转录生长因子-β”可以作为肺病治疗的潜在靶标。
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2003年底，总面积达3.5万平方米的北京(国家)蛋白质组研究与工程中心在北京中关村生命科学园破土动工。该中心由军事医学科学院和江中集团共同投资1.5亿元，将配备国际一流水平的蛋白质组技术平台、组建具有国际先进水平的研究开发队伍。预计在今年年底或明年年初，该中心将竣工启用。
立足中国“竭泽而渔”
谈起蛋白质组研究，贺福初有一个惯用的词“竭泽而渔”。这主要指的是蛋白质组研究采取的“全景式”研究战略，即利用不断进步的蛋白质组分离和分析技术、2002年获得诺贝尔奖的生物质谱技术以及生物信息学技术等大科学平台，从细胞、组织和器官整体水平系统全面地发现和确认人类蛋白质组的种类、数量、存在方式、相互作用、修饰状态以及亚细胞定位等，从生理到病理状态“一网打尽”。
2001年，国际人类蛋白质组组织宣告成立。它积极倡导并推进“人类蛋白质组计划”，得到众多国家的积极响应。2002年11月，在法国凡尔赛首届人类蛋白质组组织大会上，该组织宣布启动“人类血浆蛋白质组计划”和“人类肝脏蛋白质组计划”，这标志着“人类蛋白质组计划”正式开始实施。
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在人类蛋白质组计划中，我国首次实现了领导大型国际计划零的突破。由贺福初院士牵头的“人类肝脏蛋白质组计划”是第一个人类组织/器官的蛋白组计划，目前有16个国家和地区的80余个实验室报名参加。其科学目标是：揭示并确认肝脏的蛋白质组；在蛋白质水平规模化注解与验证人类基因组计划所预测的编码基因；实现肝脏转录组、肝脏蛋白质组、血浆蛋白质组及人类基因组的对接与整合；揭示人类转录、翻译水平的整体、群集调控规律；建立肝脏“生理组”、“病理组”；为重大肝病预防、诊断、治疗和新药研发的突破提供重要的科学基础。
贺福初说，中国科学家积极倡导并努力推动“人类肝脏蛋白质组计划”首先是基于我国肝脏疾病防治的迫切需求(我国肝炎病毒携带者占世界的42%；每年死于病毒性肝炎、肝硬化和肝癌的人数占世界的50%)。其实施旨在最终发现一批肝脏疾病的预警分子、诊断标志、药物靶标和创新药物，为提高肝脏疾病预防和诊治水平提供强大的科学原动力。, 百拇医药