降脂新药罗伐他汀
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中国医药报
罗伐他汀(rosuvastatin)是最新问世的3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，不仅具有强力的HMG-CoA还原酶抑制活性，而且这种作用还呈肝细胞选择性，其药效学、药动学性质优异，安全性高,是一个颇具发展潜力的新型高效降脂药物。
■药理作用特点
罗伐他汀是具有慢结合动力学和高亲和力的HMG-CoA还原酶竞争性抑制剂。罗伐他汀对HMG-CoA还原酶有较强的抑酶活性，与其他的他汀类药物比较，罗伐他汀对HMG-CoA还原酶的抑制活性与阿托伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀的效果相当，比氟伐他汀、普伐他汀效果更好。
罗伐他汀作用的另一个特点是对肝细胞有高度选择性。罗伐他汀对肝脏的选择性要比对外周组织的选择性高，并且比普伐他汀或辛伐他汀对肝组织的选择性要高。通过主动吸收过程，罗伐他汀被吸收到肝细胞中，它在肝细胞中对胆固醇的抑制效力比在成纤维细胞中高1000倍。另外，研究还发现：罗伐他汀可显著抑制凝血酶引起的白细胞跨肠系膜小静脉的迁移；腹膜内用药18小时后发现主动脉段内一氧化氮的基础含量提高；20毫克/千克用药使糖尿病大鼠坐骨神经内膜血流减少得到完全恢复。
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■药动学及药物相互作用
对健康志愿者的药动学研究结果显示，罗伐他汀最大血浆浓度和药时曲线下面积在5~80毫克剂量范围内均呈近线性关系。试验显示，罗伐他汀的药代动力学不受年龄、性别和用药时间的影响。给予40毫克/天后稳态时的最大血浆浓度为37.0微克/升，达到最大血浆浓度的时间为3小时，平均消除半衰期为20.8小时。体外实验中主要的代谢物是N-脱甲基产物。口服后90%药物出现在粪便中，10%随尿排出。在粪便中，92%为原型化合物，8%为代谢物。罗伐他汀主要经由细胞色素P450同功酶2C9和2C19进行缓慢代谢，其药代动力学不受轻、中度肝损伤的影响。 罗伐他汀呈现低药代动力学药物相互作用倾向。体外实验表明，罗伐他汀的代谢作用受磺胺苯吡唑的抑制，奥美唑对它的抑制作用稍弱。在一项试验中，对18名健康志愿者同时给予地高辛和罗伐他汀，结果发现，罗伐他汀并不明显影响地高辛的药代动力学，地高辛的肾清除能力反而提高了5%。试验结果还显示，红霉素、酮康唑和氟康唑在临床上对80毫克单一剂量罗伐他汀的药代动力学没有任何影响。罗伐他汀与非诺贝特或伊曲康唑合用时，血浆中罗伐他汀浓度的升高没有临床意义。
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■临床研究与疗效评价
临床试验表明，罗伐他汀可使血清低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平显著下降，并伴有其他一些改善血清中脂类含量的有益效果，如适度提高高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平、降低甘油三酯水平。
在对502例患者进行的研究中，比较罗伐他汀与普伐他汀、辛伐他汀改善两种脂蛋白、甘油三酯含量的临床疗效。结果发现，罗伐他汀5毫克、10毫克组患者的LDL胆固醇分别下降42%和49%；普伐他汀20毫克组LDL胆固醇下降28%；辛
伐他汀20毫克组LDL胆固醇下降37%。所有治疗组均发现甘油三酯减少及HDL胆固醇升高。
在622名患有家族性杂合子高胆固醇血症的病人中进行的双盲、随机、平行及强制滴定试验，比较了罗伐他汀和阿托伐他汀降低脂类的效果。经过18周的治疗，结果显示，与阿托伐他汀相比，罗伐他汀明显降低了LDL胆固醇、总胆固醇
及载脂蛋白B水平。在罗伐他汀的治疗组还观察到HDL胆固醇明显升高。
■药物安全性
罗伐他汀无其他他汀类药物常有的肝毒性和肌毒性，没有明显的肝转氨酶或肌酸激酶的增加。其余不良反应类似于其他他汀类药物，最常见的是咽炎、疼痛和头痛。在一项随机、安慰剂对照试验中，使用80毫克/天罗伐他汀耐受性很好，副作用与安慰剂组相同，说明增加罗伐他汀的剂量并不增加副作用。, http://www.100md.com
■药理作用特点
罗伐他汀是具有慢结合动力学和高亲和力的HMG-CoA还原酶竞争性抑制剂。罗伐他汀对HMG-CoA还原酶有较强的抑酶活性，与其他的他汀类药物比较，罗伐他汀对HMG-CoA还原酶的抑制活性与阿托伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀的效果相当，比氟伐他汀、普伐他汀效果更好。
罗伐他汀作用的另一个特点是对肝细胞有高度选择性。罗伐他汀对肝脏的选择性要比对外周组织的选择性高，并且比普伐他汀或辛伐他汀对肝组织的选择性要高。通过主动吸收过程，罗伐他汀被吸收到肝细胞中，它在肝细胞中对胆固醇的抑制效力比在成纤维细胞中高1000倍。另外，研究还发现：罗伐他汀可显著抑制凝血酶引起的白细胞跨肠系膜小静脉的迁移；腹膜内用药18小时后发现主动脉段内一氧化氮的基础含量提高；20毫克/千克用药使糖尿病大鼠坐骨神经内膜血流减少得到完全恢复。
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■药动学及药物相互作用
对健康志愿者的药动学研究结果显示，罗伐他汀最大血浆浓度和药时曲线下面积在5~80毫克剂量范围内均呈近线性关系。试验显示，罗伐他汀的药代动力学不受年龄、性别和用药时间的影响。给予40毫克/天后稳态时的最大血浆浓度为37.0微克/升，达到最大血浆浓度的时间为3小时，平均消除半衰期为20.8小时。体外实验中主要的代谢物是N-脱甲基产物。口服后90%药物出现在粪便中，10%随尿排出。在粪便中，92%为原型化合物，8%为代谢物。罗伐他汀主要经由细胞色素P450同功酶2C9和2C19进行缓慢代谢，其药代动力学不受轻、中度肝损伤的影响。 罗伐他汀呈现低药代动力学药物相互作用倾向。体外实验表明，罗伐他汀的代谢作用受磺胺苯吡唑的抑制，奥美唑对它的抑制作用稍弱。在一项试验中，对18名健康志愿者同时给予地高辛和罗伐他汀，结果发现，罗伐他汀并不明显影响地高辛的药代动力学，地高辛的肾清除能力反而提高了5%。试验结果还显示，红霉素、酮康唑和氟康唑在临床上对80毫克单一剂量罗伐他汀的药代动力学没有任何影响。罗伐他汀与非诺贝特或伊曲康唑合用时，血浆中罗伐他汀浓度的升高没有临床意义。
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■临床研究与疗效评价
临床试验表明，罗伐他汀可使血清低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平显著下降，并伴有其他一些改善血清中脂类含量的有益效果，如适度提高高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平、降低甘油三酯水平。
在对502例患者进行的研究中，比较罗伐他汀与普伐他汀、辛伐他汀改善两种脂蛋白、甘油三酯含量的临床疗效。结果发现，罗伐他汀5毫克、10毫克组患者的LDL胆固醇分别下降42%和49%；普伐他汀20毫克组LDL胆固醇下降28%；辛
伐他汀20毫克组LDL胆固醇下降37%。所有治疗组均发现甘油三酯减少及HDL胆固醇升高。
在622名患有家族性杂合子高胆固醇血症的病人中进行的双盲、随机、平行及强制滴定试验，比较了罗伐他汀和阿托伐他汀降低脂类的效果。经过18周的治疗，结果显示，与阿托伐他汀相比，罗伐他汀明显降低了LDL胆固醇、总胆固醇
及载脂蛋白B水平。在罗伐他汀的治疗组还观察到HDL胆固醇明显升高。
■药物安全性
罗伐他汀无其他他汀类药物常有的肝毒性和肌毒性，没有明显的肝转氨酶或肌酸激酶的增加。其余不良反应类似于其他他汀类药物，最常见的是咽炎、疼痛和头痛。在一项随机、安慰剂对照试验中，使用80毫克/天罗伐他汀耐受性很好，副作用与安慰剂组相同，说明增加罗伐他汀的剂量并不增加副作用。, http://www.100md.com