治疗COPD新药噻托溴铵
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中国医药报
噻托溴铵(Tiotropiumbro鄄mind)是一种新型选择性抗胆碱能类支气管扩张剂，是目前第一个能每日用药1次的吸入给药的药物，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。
■药理作用特点
迷走神经介导的支气管痉挛是COPD患者呼吸道阻塞的主要不利因素，胆碱受体与人呼吸道平滑肌功能密切相关。在人呼吸道平滑肌上已发现M1，M2和M3三种胆碱受体亚型，M1受体使胆碱能神经信号通过副交感神经节；M2受体位于交感神经节后,对乙酰胆碱能的释放起着负反馈调节作用；M3受体位于平滑肌及腺体上,介导乙酰胆碱能引起的呼吸道平滑肌收缩及粘液分泌。在人体气道内，噻托溴铵与M1和M3胆碱受体具有独特的动力学选择性。噻托溴铵因其与M1和M3受体解离极慢，药效时间延长，因此对支气管的扩张可持续24小时以上。
■药代动力学
噻托溴铵吸收迅速，吸入10微克后5分钟即达血药浓度峰值6皮克/毫升，1小时后回复到稳态浓度2皮克/毫升。终末T1/2为5～6天。COPD患者吸入本品18微克后5分钟，测定血药峰值为17～19皮克/毫升，稳态血药谷浓度为3～4皮克/毫升。药物的绝对生物利用度为19.5%，食物不影响其吸收，血浆蛋白结合率为72%，分布容积为32升/千克。大约7%的噻托溴铵以原形从尿中排出。持续用药时未观察到药物蓄积现象发生。
■临床应用评价
在一项为期6周的安慰剂对照的随机双盲研究中，121名受试者无论是早9:00还是晚21:00使用18微克的噻托溴铵,夜间第一秒用力呼气量(FEV1)的降低都十分微小，与安慰剂对照组相比,早和晚使用噻托溴铵的两组受试者平均FEV均有显著提高。有550名患者参加的两项为期1年的临床试验结果显示，与安慰剂对照组相比,噻托溴铵组的平均谷FEV1增加11%～13%,平均谷用力肺活量(FVC)增加12%～13%,优于安慰剂对照组。在另一项为期1年的临床研究中,356名噻托溴铵组患者的谷FEV1及谷FVC水平均优于179名异丙托溴铵组患者；1年内噻托溴铵组的平均谷FEV1及FVC水平比基线值分别增加9.6%及11.6%,而异丙托溴铵组的谷FEV1降低2.5%,谷FVC增加4.2%，而且噻托溴铵组早和晚最高呼气流速(PEFR)值都显著优于异丙托溴铵组；试验结束后,与对照组相比,噻托溴铵对轻、中及重度三型患者的FEV1均有显著提高。
一项随机双盲平行对照试验评价与比较噻托溴铵和异丙托溴铵在COPD治疗中的作用。288例平均年龄为65岁的中至重度COPD患者经长达13周的观察发现，每天1次吸人噻托溴铵18微克较每天4次吸人异丙托溴铵40微克其FEV1与FVC的谷值、峰值与均值均有较明显升高。晨晚肺功能测定显示噻托溴铵组PEF的增高尤较异丙托溴铵组为大，前者在治疗中使用沙丁胺醇的频度亦较后者少。
一项研究显示,与每日2次50微克沙美特罗组相比,每日1次18微克噻托溴铵组平均谷FEV1及谷FVC和PEFR值均有显著提高。噻托溴铵组平均谷FEV1、峰FEV1、平均FEV1及FVC谷值较沙美特罗组分别提高52、83、77和112毫升。噻托溴铵组早和晚PEFR较沙美特罗分别高11%～13%(第15、16周除外)和6%～9%。, http://www.100md.com
■药理作用特点
迷走神经介导的支气管痉挛是COPD患者呼吸道阻塞的主要不利因素，胆碱受体与人呼吸道平滑肌功能密切相关。在人呼吸道平滑肌上已发现M1，M2和M3三种胆碱受体亚型，M1受体使胆碱能神经信号通过副交感神经节；M2受体位于交感神经节后,对乙酰胆碱能的释放起着负反馈调节作用；M3受体位于平滑肌及腺体上,介导乙酰胆碱能引起的呼吸道平滑肌收缩及粘液分泌。在人体气道内，噻托溴铵与M1和M3胆碱受体具有独特的动力学选择性。噻托溴铵因其与M1和M3受体解离极慢，药效时间延长，因此对支气管的扩张可持续24小时以上。
■药代动力学
噻托溴铵吸收迅速，吸入10微克后5分钟即达血药浓度峰值6皮克/毫升，1小时后回复到稳态浓度2皮克/毫升。终末T1/2为5～6天。COPD患者吸入本品18微克后5分钟，测定血药峰值为17～19皮克/毫升，稳态血药谷浓度为3～4皮克/毫升。药物的绝对生物利用度为19.5%，食物不影响其吸收，血浆蛋白结合率为72%，分布容积为32升/千克。大约7%的噻托溴铵以原形从尿中排出。持续用药时未观察到药物蓄积现象发生。
■临床应用评价
在一项为期6周的安慰剂对照的随机双盲研究中，121名受试者无论是早9:00还是晚21:00使用18微克的噻托溴铵,夜间第一秒用力呼气量(FEV1)的降低都十分微小，与安慰剂对照组相比,早和晚使用噻托溴铵的两组受试者平均FEV均有显著提高。有550名患者参加的两项为期1年的临床试验结果显示，与安慰剂对照组相比,噻托溴铵组的平均谷FEV1增加11%～13%,平均谷用力肺活量(FVC)增加12%～13%,优于安慰剂对照组。在另一项为期1年的临床研究中,356名噻托溴铵组患者的谷FEV1及谷FVC水平均优于179名异丙托溴铵组患者；1年内噻托溴铵组的平均谷FEV1及FVC水平比基线值分别增加9.6%及11.6%,而异丙托溴铵组的谷FEV1降低2.5%,谷FVC增加4.2%，而且噻托溴铵组早和晚最高呼气流速(PEFR)值都显著优于异丙托溴铵组；试验结束后,与对照组相比,噻托溴铵对轻、中及重度三型患者的FEV1均有显著提高。
一项随机双盲平行对照试验评价与比较噻托溴铵和异丙托溴铵在COPD治疗中的作用。288例平均年龄为65岁的中至重度COPD患者经长达13周的观察发现，每天1次吸人噻托溴铵18微克较每天4次吸人异丙托溴铵40微克其FEV1与FVC的谷值、峰值与均值均有较明显升高。晨晚肺功能测定显示噻托溴铵组PEF的增高尤较异丙托溴铵组为大，前者在治疗中使用沙丁胺醇的频度亦较后者少。
一项研究显示,与每日2次50微克沙美特罗组相比,每日1次18微克噻托溴铵组平均谷FEV1及谷FVC和PEFR值均有显著提高。噻托溴铵组平均谷FEV1、峰FEV1、平均FEV1及FVC谷值较沙美特罗组分别提高52、83、77和112毫升。噻托溴铵组早和晚PEFR较沙美特罗分别高11%～13%(第15、16周除外)和6%～9%。, http://www.100md.com