抗抑郁药物的新进展
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中华综合临床医学杂志
经典的三环类抗抑郁药物( TCA )尽管疗效肯定，但毒副作用大，尤其是抗胆碱能和心血管系统的副反应等，常使病人难以耐受长期治疗，且约 30% 的重性抑郁患者和约 50% 的非典型抑郁患者用 TCA 无效。单胺氧化酶抑制剂( MAOI )由于缺乏选择性以及对酶的不可逆性抑制导致治疗时肝脏的毒性和高血压危象而使临床应用受限。因此研究开发毒副作用小，耐受性好的抗抑郁新药成为近几十年来的热点，使新型抗抑郁药不断涌现，本文加以综述。
1. 选择性单胺氧化酶抑制剂( RIMA ) [1]
吗氯贝胺( moclobemide )为一种新型可逆性选择性 MAO-A 亚型抑制剂，它克服了反苯环丙胺和异唑肼等经典 MAO I 抗抑郁药的肝脏毒性和奶酪效应的致命缺陷。吗氯贝胺选择性地作用于 MAO-A ，对 MAO-B 的抑制作用短暂而轻微。 MAO-A 是中枢 NA 和 5-HT 的代谢主酶，该药物使中枢单胺类介质破坏减少，在突触间隙内的浓度增加，从而使情绪提高。它对其它部位如胃肠道粘膜和肝脏中 MAO 抑制作用轻微而短暂，从而使奶酪增压效应明显减少，使患者在用药期间无需严格控制奶酪饮食，同时不产生明显的肝脏毒性。
, 百拇医药
研究表明，该药具有广谱抗抑郁作用，对内源性和外源性抑郁有明显改善。在 100-600mg/ 日的治疗剂量范围内呈良好的量效关系，该药对精神运动性迟滞的抑郁患者尤为适用，也可使用于躯体疾病的老年患者，用 TCA 无效的抑郁患者，非典型性抑郁和伴焦虑的老年患者，改善睡眠质量是其特点之一。与老一代 MAOI 相比，该药在替换其它抗抑郁药治疗时无需间隔清洗期，停药 24 小时内 MAO 功能活性完全恢复。副作用少，多见的为恶心和失眠，无抗胆碱能作用和心脏毒性，很少引起体重增加，过量无生命危险。
2. 选择性 5-HT 再摄取抑制剂( SSRI S ) [2-3]
氟西汀、帕罗西汀( Paroxtine )、舍曲林( Sertraline )、西酞普兰(Citalopram )、氟伏沙明( Fluvoxamine )，是 20 世纪 80 年代末出现的一类新型抗抑郁药，它们属于 SSRI S ，具有共同的药理作用，抑制 5-HT 突触前膜的再摄取，进而提高突触间隙的 5-HT 浓度，达到抗抑郁作用。由于这些特点， SSRI S 在保持了经典抗抑郁药疗效的同时，显著减少了由于作用于其他受体所出现的不良反应。临床研究和应用证实， SSRI S 对于重症抑郁的疗效与经典的 TCA 相当，起效时间差异也不大，一般需要 2-3 周左右，但药理作用上的高度选择性，使不良反应相对较少，尤其是抗胆碱能不良反应，对心血管功能的影响、困倦和疲劳、体重增加等不良反应显著减少，而且临床应用的安全范围较 TCA 显著加大。同时，此类药物用法多简单，服用方便，不需要监测血药浓度，不需逐渐加量，尤其适合于抑郁症病人的门诊治疗。
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五种药物的化学结构差异较大，帕罗西汀和舍曲林是单体异构体，氟西汀和西酞普兰为消旋体，氟伏沙明的无光学活性。不同的药物对 5-HT 的选择性抑制强度有区别，在对 5-HT 回收的抑制强度上，舍曲林、帕罗西洒和西酞普兰较强；对受体作用的选择性是导致治疗中产生副反应的原因，五种药中的西酞普兰对受体的亲和力最低，副反应相对较少，舍曲林、氟西汀、帕罗西汀对受体的影响大，副反应相对较多。
SSRI S 主要经胃肠吸收，均在肝脏代谢。氟西汀、舍曲林、西酞普兰的代谢产物具有一定的药理活性，其它两种则否。一般来说， SSRI S 类药物的抗焦虑及镇静作用较弱，对伴有严重焦虑和失眠的病人，应当合并使用抗焦虑药。 SSRI S不能与 MAOI 合用，以免导致 5-HT 综合征，需用 MAOI 时，至少应停用 SSRI S 1-2 周。 SSRIS 的主要不良反应是胃肠道功能紊乱，部分病人有失眠、焦虑、性功能障碍，一般不影响治疗。
3. 去甲肾上腺素和特异性 5-HT 能抗抑郁药( NaSSA ) [4][5]
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米氮平的抗抑郁作用主要通过阻断突触前 α 2 肾上腺素受体导致去甲肾上腺素( NE )释放增加，剌激 5-HT 能的神经元胞体上的 α 1 受体引起 5-HT 释放增加，其阻断 5-HT 2 和 5-HT 3 受体的作用则可促进 5-HT 1A 受体介导的 5-HT 传递；同时阻断 5-HT 能神经元末梢的突触后抑制性 α 2 受体，也可促进 5-HT 释放，最终通过促进 NE 和 5-HT 神经传递而发挥抗抑郁作用。这种双重作用机制可能也是其起效较快的主要原因。
米氮平的抗抑郁效果与 TCA 类相当，与 SSRI S 类的氟西汀和西普肽兰相当，而用药早期的效果较上述两药为优。对伴有焦虑症状的抑郁症，米氮平显示了较好的效果，其机理可能与阻断 5-HT 2 和 5-HT 3 受体有关。米氮平是 5-HT 2 和 5-HT 3 受体的突触后阻滞剂，也是组胺 H 1 受体阻滞剂；对肿瘤患者可缓解抑郁，同时可作为辅助的镇痛剂和止呕药，在镇静和剌激食欲方面有一定效果。
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米氮平在治疗剂量范围内( 15-45mg/d )呈现线性的药物动力学性质；口服吸收良好， 2h 内血浆浓度达到高峰，血浆蛋白结合率为 85% 。口服半衰期为 20-40h ， 85% 以上从尿中排泄，其余从粪中排泄；治疗 3-5 天可达到稳态血药浓度。米氮平对细胞色素 P450 ( CYP ) 1A 2 、 CYP 3 A 4 和 CYP 2 D 6 同功酶的影响较少。肝、肾损害患者及老年患者其清除率下降，应谨慎增加剂量；孕妇及正在使用单胺氧化酶抑制剂的患者禁用。常见副作用为口干( 25% )、嗜睡( 23% )、过多镇静( 19% )、食欲增加( 11% )、体重增加( 10% )。
4. 选择性 5-HT 和去甲肾上腺素再摄取抑制剂( SNRI S ) [6]~[10]
文拉法辛( Venlafaxine )，商品名博乐欣，是一种具有独待化学结构和神经药理学作用的新型抗抑郁药，它通过阻滞 NE 和 5-HT 两种递质的再摄取而发挥抗抑郁作用。该药对 DA 和苯二氮类受体有较少或几乎没有结合力，对 MAO 、毒蕈碱能、胆碱能、 α 1 、 α 2 和β肾上腺素能受体也无作用，对组胺 H 1 受体作用也微弱，因此副作用少。动物实验发现，文拉法辛无论短期或长期用药，均能减少 cAMP 的释放，因而引起β受体的下调节作用，这可能是该药比目前使用的其它抗抑郁药起效快的原因。
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文法拉辛既是一种有效的抗抑郁药，也是一种有效的抗焦虑药(包括惊恐障碍的治疗)。有人比较了文法拉辛、氟西汀及安慰剂治疗抑郁和 GAD (抑郁与广泛性焦虑)共病的 12 周疗效，在汉密尔顿抑郁量表( HAMD )及汉密尔顿焦虑量表( HAMA )减分率方面，只有文法拉辛与安慰剂间的差异有显著性。文法拉辛与氯丙咪嗪、阿米替林、舍曲林疗效相当，优于麦普替林，而副反应远低于上述诸药，且起效快。该药在治疗剂量范围内副作用轻，无成瘾性，最常见的副作用为恶心( 6% )、嗜睡( 3% )、失眠( 3% )、头痛( 3% )。
其它 SNRI S 还有米那普郎( milnacipram )、多罗西汀( duloxetine )等，正在临床试验中。
5. 5-HT 拮抗 / 回收抑制剂( SARI ) [11][12]
较早的 SARI 是曲唑酮( trazodone )，它能抑制 5-HT 的回收，从而消除抑郁；它又能拮抗 5-HT 2 受体，所以没有抑制性欲的副作用；它会阻断 H 1 受体，因此嗜睡镇静作用很强，能有效地改善病人的睡眠；对 α 受体的阻断，故比较容易产生体位性低血压。此药半衰期较短，每天要服药 2-3 次，常用治疗量 200-500mg/d ，应与食物一起服用，以免血压下降而头昏恶心。
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尼法唑酮( nefazodone )，结构与曲唑酮( trazodone )相类似，它能抑制 5-HT 的回收，又能抑制 NE 回收，这是与曲唑酮的不同之处。抑制 NE 回收作用抵消了阻断 α 受体所致体位性低血压反应，也没有阴茎勃起的副作用。对 H1 受体的影响较小，嗜睡反应轻；拮抗 5-HT 2 受体的作用很强，因而不会抑制性欲。半衰期较短，只有 2-5 小时，每天至少服药 2 次。
6. 去甲肾上腺素多巴胺回收抑制剂( NDRI ) [13][1]
NDRI 的代表是布普品( bupropion )，又称丁胺苯丙酮，是一种胺基酮，为多巴胺再摄取阻滞剂，代谢产物羟化布普品对 DA 和 NE 都有回收抑制作用。它对于抑郁症的疗效与标准抗抑郁药相当，而副反应较少。由于对 5-HT 的回收没有抑制作用，所以对食欲和性欲都没有影响。剂量较大时，有诱发癫痫的可能。其半衰期较短，所以每天要服药 2 次以上。该药对睡眠过度、进食过度的单相抑郁和双相抑郁尤其有效。本药还被用以戒烟，据称可以减轻烟草戒断症状及抽烟欲望。
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7. 其它新药
根据神经细胞内两种信号放大系统(第二信使)“失平衡”一腺苷环化酶系统功能低下而磷酸酯酶 C 系统相对亢进，形成抑郁症的理论而设计的罗利普兰( loripram )，能增加 NE 的合成和释放，又能抑制 cAMP 分解，对 5-HT 、 NE 或 DA 没有抑制回收的作用，对 ACH (乙酰胆碱)或 MAO 也没影响。临床试验表明对抑郁症有效。
此外， 5-HT 1A 激动剂如丁螺环酮( buspirone )等也能治疗抑郁症。 腺苷甲硫氨酸( S-adenosyl-methionine ， SAM )已试用于治疗抑郁症。
作者简介：董维琼，女，主治医师。
参考文献
1. 李焕德 , 李革晖 . 抗抑郁新药及抑郁症药物治疗的进展 . 国外医学 . 精神病学分册 . 1996,23(2):76-81.
, 百拇医药
2. 王祖新 . 另一 SSRI 西酞普兰 . 国外医学 . 精神病学分册 . 2003,30(2):75-77.
3. 陈福新 . 抗抑郁“五朵金花” . 健康报 . 2003 年 10 月 16 日第 8 版 .
4. 柳福真 , 李智强 , 王继洪 . 米氮平临床应用研究进展 . 国外医学 . 精神病学分册 . 2003;30(2):80-81.
5. 赵靖平 . 新型去甲肾上腺素能与特异性 5- 羟色胺能抗抑郁药米氮平 . 中华精神科杂志 . 2002,35(4):253.
6. 陆峥 . 抑郁障碍和焦虑障碍共病专家研讨会会议纪要 . 中华精神科杂志 . 203,36(4) :246-248.
7. 施慎逊 , 徐唯 , 刘宏林 . 中国精神疾病治疗新进展研讨会纪要 . 中华精神科杂志 . 2002,35(1):46-48.
, http://www.100md.com
8. 钱敏才 , 孙菊水 , 刘坚白 . 万拉法新治疗难治性抑郁症的临床研究 . 中国神经精神疾病杂志 . 2002,28(2):130-131.
9. 解克平 , 韩莹 , 侯淑芬 . 万拉法新与麦普替林治疗抑郁症的对照观察 . 中国神经精神疾病杂志 . 2002;28(2):92.
10. 蒋锋 , 汤宜朗 , 蔡焯基 . 双相障碍抑郁发作的治疗进展 . 中华精神科杂志. 2003, 36(4):252-253.
11. Stahl SM. Essential Psychopharmacology. New york, NY: Cambridge Uniersity Press, 1996.
12. Fontaine R, Ontiveros A, Elie R, et al. A double-blind comparison of nefazodone, imipramine, and placebo in major depression. J Clin Psychiatry 1994, 55: 234-241.
13. 颜文伟 . 新一代抗抑郁药 . 上海精神医学 . 1997, 新 9(4):304-307., 百拇医药
1. 选择性单胺氧化酶抑制剂( RIMA ) [1]
吗氯贝胺( moclobemide )为一种新型可逆性选择性 MAO-A 亚型抑制剂，它克服了反苯环丙胺和异唑肼等经典 MAO I 抗抑郁药的肝脏毒性和奶酪效应的致命缺陷。吗氯贝胺选择性地作用于 MAO-A ，对 MAO-B 的抑制作用短暂而轻微。 MAO-A 是中枢 NA 和 5-HT 的代谢主酶，该药物使中枢单胺类介质破坏减少，在突触间隙内的浓度增加，从而使情绪提高。它对其它部位如胃肠道粘膜和肝脏中 MAO 抑制作用轻微而短暂，从而使奶酪增压效应明显减少，使患者在用药期间无需严格控制奶酪饮食，同时不产生明显的肝脏毒性。
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研究表明，该药具有广谱抗抑郁作用，对内源性和外源性抑郁有明显改善。在 100-600mg/ 日的治疗剂量范围内呈良好的量效关系，该药对精神运动性迟滞的抑郁患者尤为适用，也可使用于躯体疾病的老年患者，用 TCA 无效的抑郁患者，非典型性抑郁和伴焦虑的老年患者，改善睡眠质量是其特点之一。与老一代 MAOI 相比，该药在替换其它抗抑郁药治疗时无需间隔清洗期，停药 24 小时内 MAO 功能活性完全恢复。副作用少，多见的为恶心和失眠，无抗胆碱能作用和心脏毒性，很少引起体重增加，过量无生命危险。
2. 选择性 5-HT 再摄取抑制剂( SSRI S ) [2-3]
氟西汀、帕罗西汀( Paroxtine )、舍曲林( Sertraline )、西酞普兰(Citalopram )、氟伏沙明( Fluvoxamine )，是 20 世纪 80 年代末出现的一类新型抗抑郁药，它们属于 SSRI S ，具有共同的药理作用，抑制 5-HT 突触前膜的再摄取，进而提高突触间隙的 5-HT 浓度，达到抗抑郁作用。由于这些特点， SSRI S 在保持了经典抗抑郁药疗效的同时，显著减少了由于作用于其他受体所出现的不良反应。临床研究和应用证实， SSRI S 对于重症抑郁的疗效与经典的 TCA 相当，起效时间差异也不大，一般需要 2-3 周左右，但药理作用上的高度选择性，使不良反应相对较少，尤其是抗胆碱能不良反应，对心血管功能的影响、困倦和疲劳、体重增加等不良反应显著减少，而且临床应用的安全范围较 TCA 显著加大。同时，此类药物用法多简单，服用方便，不需要监测血药浓度，不需逐渐加量，尤其适合于抑郁症病人的门诊治疗。
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五种药物的化学结构差异较大，帕罗西汀和舍曲林是单体异构体，氟西汀和西酞普兰为消旋体，氟伏沙明的无光学活性。不同的药物对 5-HT 的选择性抑制强度有区别，在对 5-HT 回收的抑制强度上，舍曲林、帕罗西洒和西酞普兰较强；对受体作用的选择性是导致治疗中产生副反应的原因，五种药中的西酞普兰对受体的亲和力最低，副反应相对较少，舍曲林、氟西汀、帕罗西汀对受体的影响大，副反应相对较多。
SSRI S 主要经胃肠吸收，均在肝脏代谢。氟西汀、舍曲林、西酞普兰的代谢产物具有一定的药理活性，其它两种则否。一般来说， SSRI S 类药物的抗焦虑及镇静作用较弱，对伴有严重焦虑和失眠的病人，应当合并使用抗焦虑药。 SSRI S不能与 MAOI 合用，以免导致 5-HT 综合征，需用 MAOI 时，至少应停用 SSRI S 1-2 周。 SSRIS 的主要不良反应是胃肠道功能紊乱，部分病人有失眠、焦虑、性功能障碍，一般不影响治疗。
3. 去甲肾上腺素和特异性 5-HT 能抗抑郁药( NaSSA ) [4][5]
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米氮平的抗抑郁作用主要通过阻断突触前 α 2 肾上腺素受体导致去甲肾上腺素( NE )释放增加，剌激 5-HT 能的神经元胞体上的 α 1 受体引起 5-HT 释放增加，其阻断 5-HT 2 和 5-HT 3 受体的作用则可促进 5-HT 1A 受体介导的 5-HT 传递；同时阻断 5-HT 能神经元末梢的突触后抑制性 α 2 受体，也可促进 5-HT 释放，最终通过促进 NE 和 5-HT 神经传递而发挥抗抑郁作用。这种双重作用机制可能也是其起效较快的主要原因。
米氮平的抗抑郁效果与 TCA 类相当，与 SSRI S 类的氟西汀和西普肽兰相当，而用药早期的效果较上述两药为优。对伴有焦虑症状的抑郁症，米氮平显示了较好的效果，其机理可能与阻断 5-HT 2 和 5-HT 3 受体有关。米氮平是 5-HT 2 和 5-HT 3 受体的突触后阻滞剂，也是组胺 H 1 受体阻滞剂；对肿瘤患者可缓解抑郁，同时可作为辅助的镇痛剂和止呕药，在镇静和剌激食欲方面有一定效果。
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米氮平在治疗剂量范围内( 15-45mg/d )呈现线性的药物动力学性质；口服吸收良好， 2h 内血浆浓度达到高峰，血浆蛋白结合率为 85% 。口服半衰期为 20-40h ， 85% 以上从尿中排泄，其余从粪中排泄；治疗 3-5 天可达到稳态血药浓度。米氮平对细胞色素 P450 ( CYP ) 1A 2 、 CYP 3 A 4 和 CYP 2 D 6 同功酶的影响较少。肝、肾损害患者及老年患者其清除率下降，应谨慎增加剂量；孕妇及正在使用单胺氧化酶抑制剂的患者禁用。常见副作用为口干( 25% )、嗜睡( 23% )、过多镇静( 19% )、食欲增加( 11% )、体重增加( 10% )。
4. 选择性 5-HT 和去甲肾上腺素再摄取抑制剂( SNRI S ) [6]~[10]
文拉法辛( Venlafaxine )，商品名博乐欣，是一种具有独待化学结构和神经药理学作用的新型抗抑郁药，它通过阻滞 NE 和 5-HT 两种递质的再摄取而发挥抗抑郁作用。该药对 DA 和苯二氮类受体有较少或几乎没有结合力，对 MAO 、毒蕈碱能、胆碱能、 α 1 、 α 2 和β肾上腺素能受体也无作用，对组胺 H 1 受体作用也微弱，因此副作用少。动物实验发现，文拉法辛无论短期或长期用药，均能减少 cAMP 的释放，因而引起β受体的下调节作用，这可能是该药比目前使用的其它抗抑郁药起效快的原因。
, http://www.100md.com
文法拉辛既是一种有效的抗抑郁药，也是一种有效的抗焦虑药(包括惊恐障碍的治疗)。有人比较了文法拉辛、氟西汀及安慰剂治疗抑郁和 GAD (抑郁与广泛性焦虑)共病的 12 周疗效，在汉密尔顿抑郁量表( HAMD )及汉密尔顿焦虑量表( HAMA )减分率方面，只有文法拉辛与安慰剂间的差异有显著性。文法拉辛与氯丙咪嗪、阿米替林、舍曲林疗效相当，优于麦普替林，而副反应远低于上述诸药，且起效快。该药在治疗剂量范围内副作用轻，无成瘾性，最常见的副作用为恶心( 6% )、嗜睡( 3% )、失眠( 3% )、头痛( 3% )。
其它 SNRI S 还有米那普郎( milnacipram )、多罗西汀( duloxetine )等，正在临床试验中。
5. 5-HT 拮抗 / 回收抑制剂( SARI ) [11][12]
较早的 SARI 是曲唑酮( trazodone )，它能抑制 5-HT 的回收，从而消除抑郁；它又能拮抗 5-HT 2 受体，所以没有抑制性欲的副作用；它会阻断 H 1 受体，因此嗜睡镇静作用很强，能有效地改善病人的睡眠；对 α 受体的阻断，故比较容易产生体位性低血压。此药半衰期较短，每天要服药 2-3 次，常用治疗量 200-500mg/d ，应与食物一起服用，以免血压下降而头昏恶心。
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尼法唑酮( nefazodone )，结构与曲唑酮( trazodone )相类似，它能抑制 5-HT 的回收，又能抑制 NE 回收，这是与曲唑酮的不同之处。抑制 NE 回收作用抵消了阻断 α 受体所致体位性低血压反应，也没有阴茎勃起的副作用。对 H1 受体的影响较小，嗜睡反应轻；拮抗 5-HT 2 受体的作用很强，因而不会抑制性欲。半衰期较短，只有 2-5 小时，每天至少服药 2 次。
6. 去甲肾上腺素多巴胺回收抑制剂( NDRI ) [13][1]
NDRI 的代表是布普品( bupropion )，又称丁胺苯丙酮，是一种胺基酮，为多巴胺再摄取阻滞剂，代谢产物羟化布普品对 DA 和 NE 都有回收抑制作用。它对于抑郁症的疗效与标准抗抑郁药相当，而副反应较少。由于对 5-HT 的回收没有抑制作用，所以对食欲和性欲都没有影响。剂量较大时，有诱发癫痫的可能。其半衰期较短，所以每天要服药 2 次以上。该药对睡眠过度、进食过度的单相抑郁和双相抑郁尤其有效。本药还被用以戒烟，据称可以减轻烟草戒断症状及抽烟欲望。
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7. 其它新药
根据神经细胞内两种信号放大系统(第二信使)“失平衡”一腺苷环化酶系统功能低下而磷酸酯酶 C 系统相对亢进，形成抑郁症的理论而设计的罗利普兰( loripram )，能增加 NE 的合成和释放，又能抑制 cAMP 分解，对 5-HT 、 NE 或 DA 没有抑制回收的作用，对 ACH (乙酰胆碱)或 MAO 也没影响。临床试验表明对抑郁症有效。
此外， 5-HT 1A 激动剂如丁螺环酮( buspirone )等也能治疗抑郁症。 腺苷甲硫氨酸( S-adenosyl-methionine ， SAM )已试用于治疗抑郁症。
作者简介：董维琼，女，主治医师。
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9. 解克平 , 韩莹 , 侯淑芬 . 万拉法新与麦普替林治疗抑郁症的对照观察 . 中国神经精神疾病杂志 . 2002;28(2):92.
10. 蒋锋 , 汤宜朗 , 蔡焯基 . 双相障碍抑郁发作的治疗进展 . 中华精神科杂志. 2003, 36(4):252-253.
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