肝纤宁治疗慢性肝炎肝纤维化微观药证学研究
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我国病毒性肝炎患病率甚高，据统计有25%以上的人 群感染过乙型肝炎病毒或丙肝病毒。慢性肝病患者达3000万人以—上。近年对此研究表明，不同因素所致的肝损伤均可 引起肝纤维化；进而肝小叶结构改建，假小叶及结节形成，乃 至发展为肝硬化，甚至演变为肝癌。对肝炎后肝硬化的治疗 来说，抑制病毒复制及防治肝纤维化是其两大关键。目前用 以治疗肝纤维化的药物，如秋水仙碱等疗效尚不理想。
慢性乙型肝炎肝纤维化，病机复杂，常由疫毒、湿热蕴结、淹缠不解、肝病传脾、深伏血分，导致脏腑、气血失调、单腹胀满，、肝郁脾虚、瘀血阻络、虚实错杂。治宜调理肝脾、化 瘀通络、疗效卓著。为此，采用现代科学新理论、新方法，在 阐明中药辨治肝纤维化疗效机制的同时，筛选出富有特效的 中药抗纤新药，以期阻断肝纤维化病理进程，促其逆转而治 愈大批肝病患者，故选肝纤宁进行研究。
1 肝纤宁处方的理论依据
肝纤宁防治慢性乙型肝炎肝纤维化，主要是针对其胁痛 肝胀等症研制的。
, 百拇医药
慢性乙型肝炎肝纤维化属“肝病”“胁痛”“肝胀”“肝积” 等范畴。《素问，藏气法时>：“肝病者，两胁下痛”。《刺热 篇》：“肝热病者...胁满者”。《举痛论》：“寒气客于厥阴之脉 ...则血泣脉急，故胁肋与少腹相引痛”。寒热、疫毒之邪，侵 袭于肝，则成肝胀。《灵枢，胀论》：“肝胀者，协下满而痛引少 腹”。初则气血失调，久则血凝入络，气滞血瘀，成为“肝积”。 《脉经.平五脏积聚脉证》：“诊得肝积，脉弦而细，两胁下痛”。 肝属木，脾属土，肝气过盛，疏泄太过，则影响脾胃。《金匮》： “见肝之病，知肝传脾”，故肝纤维化病变中脾亦肿胀，形成 “积聚痞块”而为单腹胀之证。
总之，肝纤维化出现胁下胀满而痛等症，乃逐渐发展而 成，初则邪入于肝，肝脏受损，加之瘀阻肝络，愈胀愈甚；继则 肝病传脾，脾受其累，亦为肿胀而运化失常，病情由实而虚， 或虚实错杂，实者治重攻邪，在攻邪中应兼以扶正；虚者重在 扶正，在扶正中当寓以攻邪。《张氏医通》云：“夫胀皆脾胃之 气虚弱，不能运化精微，致水谷聚而不散，故造成胀满”。对 此辨治当宗《内经》：“调其中气，使之和平”及《金匮》肝病传 脾，“当先实脾”之法，选定方药。治积聚指出： “初者，病邪初起，正气尚强，邪气尚浅，则任受攻；中者，受病 渐久，邪气较探，正气较弱，任受且攻且补…”。正因如此，肝 纤宁乃从《金匮》防己黄芪汤和鳖甲煎丸两个证方中，针对肝 纤维化的临床特点，选药组成。
, 百拇医药
基于上述理论，按肝胆病证治学方法肝郁脾虚证，以舒肝理脾法，用培脾舒肝汤或逍遥散加减；瘀血阻络证，以化瘀通络，用消瘀汤，肝纤宁，治疗慢性肝炎和肝硬化取得了良好的效果，并提出了“调其中气，使之和平”及“见肝之病，知 肝传脾，当先实脾”治疗原则。“八五”期间在国家科委、国家 自然科学基金资助卜，开展了较系统的研究。1992年自制 抗纤灵Ⅰ、Ⅱ方治疗日本血吸虫病肝纤维化气虚血瘀和气滞 血瘀患者40天后，不仅腹胀、胁痛等症积分明显减轻，而且肝脾B超7项指标和血清透明质酸、羟脯氨酸、纤溶酶、白蛋白和白蛋白/球蛋白比值等也都有显著的改善。1994年用抗纤灵治疗慢性乙型肝炎30例，并与干扰素30例治疗对照比较，发现抗纤灵方组有效率为96.6%，对照组为70. o%。抗纤方组对升高醋酸萘酯酶(ANAE)、红细胞C3b 受体花环率、T淋巴细胞转化率的作用忧于于扰素组(Po.05)。由此认为：抗纤灵是治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的有效药物。
2 肝纤宁的微观药效学机理
肝纤宁适用慢性乙型肝炎、肝纤维化、肝郁血瘀、脾虚湿 滞证，亦即气虚血瘀之证。根据肝病传脾，“当先实脾”治则， 肝纤宁方选黄芪、防己、茯苓等益气、祛湿以健脾；活血化瘀 则合鳖甲、赤芍药、桃仁、莪术等，入肝化瘀、通络以活血。从 所选药物的功用上看，有研究表明：方中防己含汉防己甲素， 具有钙离子拮抗剂活性，能降低大鼠肝细胞和贮脂细胞的 DNA和胶原含量，而且保护肝细胞线粒体，抑制肝纤维化； 黄芪、赤芍，益气活血，对实验性肝纤维化有一定的抑制作 用，活血化瘀的桃仁：、丹参等药物血清能明显抑制纤维肝细 胞增殖及胶原生成率，促进纤维肝细胞Arb分泌含量。而 鳖甲配黄芪芍药等能抑制贮脂细胞DNA及胶原合成。用 新制肝纤宁治疗肝郁脾虚四氯化碳肝纤维化大鼠模型，肝功 能检测发现肝纤宁有降低血清ALT、升高血清蛋白、ANAE 活性、C3b率，降低血清CIC、血浆Fb、肝匀浆HYP含量。光 镜电镜结果显示肝纤宁可减轻肝细胞炎症坏死，纤维组织增 生程度。由此可知，肝纤宁防治肝纤维化的作用机理可能 与其抑制贮脂细胞及胶原合成，改善肝内微循环、减轻肝细 胞炎症坏死，增强自身免疫功能，保持细胞稳定性、抗肝细胞 坏死有关。
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3 肝纤宁微观药证学临床试验研究
肝纤宁按照湖北中医学院附属医院国家药品临床研究 基地伦理委员会批准的试验方案，进行Ⅲ期临床，治疗慢性 乙型肝炎肝纤维化疗效和安全性，随机、阳性药对照、多中心 临床研究。受试者被随机分配进入试验组或对照组后，接受 3个月的试验或对照药物治疗，每次服肝纤宁颗粒1袋或和 络舒肝胶囊5粒，每天3次。
随机入选中医辨证符合肝郁血瘀、脾虚湿滞证的慢性乙 肝肝纤维化患者共424例(试验组、对照组按3：1比例入选， 即试验组319例，对照组105例)进入临床试验。试验组与对 照组分别有12例及5例因缺乏疗效等原因而脱落及违反试 验原则被剔除。入选时，两组病例人口学特征、中医症状、既 往治疗史、血清肝纤四项肝炎病毒标记物等比较，差异均无统 计学意义，提示随机入组的两组病例的临床资料具有可比性。
综合疗效分析 研究结果表明，治疗后3个月，治疗组 总有效率为60.14%，显效率为27 84%，对照组总效率为 23 16%，显效率为6.32%。提示肝纤宁颗粒结合疗效明显 优于对照组。
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肝纤维化血清学指标效果 治疗后3个月试验组肝纤 四项均值明显低于对照组，3个月与基线(基础值)之差，肝 纤四项均值亦有明显下降，肝纤四项均值下降幅度试验组明 显大寸；对照组(P0 05，差异有统计学意义。 肝纤维化血清学指标总有效率(显效率+有效率)试验组为 87 50%，对照组为69.56%。提示肝纤宁颗粒显效率及总 效率均明显高于和络舒肝胶囊。
肝功能效果 两组病例ALT、AST、TbiL等均值，治疗 后3月与墓线之差组内及组间比较，差异有统计学意义。提 示肝纤宁颗粒能明显改善肝功能。
中医症状综合疗效 治疗3个月后，两组病例治疗前后 中医症状计分(总分)差异有统汁学意义。治疗后3个月与 基线(基础值)之差，组内及组间比较，差异均有统计学意义。 中医症状综合疗效的显效率和有效率试验组分别为66. 67%及39.13%；试验组明显高于对照组(P 0.05)。提示肝纤宁颗粒可明显改善中医症状。
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随访通过对显效及有效病例随访观察，证明肝纤宁颗粒远期疗效较稳定。
安全性观察治疗3个月中，实验室各项安全性检测指标及心电图检查均未见有临床意义的变化，开究中判定与药物关系为“有关/可能有关/无法判定”的不良事件的发生率较低。
结论本研究采用随机，以阳性药物和络舒肝胶囊平行对照方法，经407例受试者临床试验结果表明，试验药肝纤宁颗粒治疗慢性乙型肝为肝郁血瘀兼脾虚湿滞证显效率及总效率优于对照药和络舒肝胶囊，不良事件发生率较低，提示肝纤宁颗粒是治疗慢性乙型肝炎肝郁血瘀兼脾虚湿滞证安全、有效的药物。
◆中国传统医学之特色源流考
◆李斯炽教授学术思想探要
◆张子和倡导汗吐下法考释
◆经络研究新论
◆吴根银教授治疗疑难病用药特色
◆人体三维生理系统新释
◆萎缩性胃炎伴肠化异性增生病因与证治
◆《内经》治病 以人为本
◆小儿哮喘的总治法与分治法精要
◆肝纤宁治疗慢性肝炎肝纤维化微观药证学研究
◆陈可冀、姚新生、李恩、危北海、陈士奎等著名老家学者论中西医结合, 百拇医药
慢性乙型肝炎肝纤维化，病机复杂，常由疫毒、湿热蕴结、淹缠不解、肝病传脾、深伏血分，导致脏腑、气血失调、单腹胀满，、肝郁脾虚、瘀血阻络、虚实错杂。治宜调理肝脾、化 瘀通络、疗效卓著。为此，采用现代科学新理论、新方法，在 阐明中药辨治肝纤维化疗效机制的同时，筛选出富有特效的 中药抗纤新药，以期阻断肝纤维化病理进程，促其逆转而治 愈大批肝病患者，故选肝纤宁进行研究。
1 肝纤宁处方的理论依据
肝纤宁防治慢性乙型肝炎肝纤维化，主要是针对其胁痛 肝胀等症研制的。
, 百拇医药
慢性乙型肝炎肝纤维化属“肝病”“胁痛”“肝胀”“肝积” 等范畴。《素问，藏气法时>：“肝病者，两胁下痛”。《刺热 篇》：“肝热病者...胁满者”。《举痛论》：“寒气客于厥阴之脉 ...则血泣脉急，故胁肋与少腹相引痛”。寒热、疫毒之邪，侵 袭于肝，则成肝胀。《灵枢，胀论》：“肝胀者，协下满而痛引少 腹”。初则气血失调，久则血凝入络，气滞血瘀，成为“肝积”。 《脉经.平五脏积聚脉证》：“诊得肝积，脉弦而细，两胁下痛”。 肝属木，脾属土，肝气过盛，疏泄太过，则影响脾胃。《金匮》： “见肝之病，知肝传脾”，故肝纤维化病变中脾亦肿胀，形成 “积聚痞块”而为单腹胀之证。
总之，肝纤维化出现胁下胀满而痛等症，乃逐渐发展而 成，初则邪入于肝，肝脏受损，加之瘀阻肝络，愈胀愈甚；继则 肝病传脾，脾受其累，亦为肿胀而运化失常，病情由实而虚， 或虚实错杂，实者治重攻邪，在攻邪中应兼以扶正；虚者重在 扶正，在扶正中当寓以攻邪。《张氏医通》云：“夫胀皆脾胃之 气虚弱，不能运化精微，致水谷聚而不散，故造成胀满”。对 此辨治当宗《内经》：“调其中气，使之和平”及《金匮》肝病传 脾，“当先实脾”之法，选定方药。治积聚指出： “初者，病邪初起，正气尚强，邪气尚浅，则任受攻；中者，受病 渐久，邪气较探，正气较弱，任受且攻且补…”。正因如此，肝 纤宁乃从《金匮》防己黄芪汤和鳖甲煎丸两个证方中，针对肝 纤维化的临床特点，选药组成。
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基于上述理论，按肝胆病证治学方法肝郁脾虚证，以舒肝理脾法，用培脾舒肝汤或逍遥散加减；瘀血阻络证，以化瘀通络，用消瘀汤，肝纤宁，治疗慢性肝炎和肝硬化取得了良好的效果，并提出了“调其中气，使之和平”及“见肝之病，知 肝传脾，当先实脾”治疗原则。“八五”期间在国家科委、国家 自然科学基金资助卜，开展了较系统的研究。1992年自制 抗纤灵Ⅰ、Ⅱ方治疗日本血吸虫病肝纤维化气虚血瘀和气滞 血瘀患者40天后，不仅腹胀、胁痛等症积分明显减轻，而且肝脾B超7项指标和血清透明质酸、羟脯氨酸、纤溶酶、白蛋白和白蛋白/球蛋白比值等也都有显著的改善。1994年用抗纤灵治疗慢性乙型肝炎30例，并与干扰素30例治疗对照比较，发现抗纤灵方组有效率为96.6%，对照组为70. o%。抗纤方组对升高醋酸萘酯酶(ANAE)、红细胞C3b 受体花环率、T淋巴细胞转化率的作用忧于于扰素组(Po.05)。由此认为：抗纤灵是治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的有效药物。
2 肝纤宁的微观药效学机理
肝纤宁适用慢性乙型肝炎、肝纤维化、肝郁血瘀、脾虚湿 滞证，亦即气虚血瘀之证。根据肝病传脾，“当先实脾”治则， 肝纤宁方选黄芪、防己、茯苓等益气、祛湿以健脾；活血化瘀 则合鳖甲、赤芍药、桃仁、莪术等，入肝化瘀、通络以活血。从 所选药物的功用上看，有研究表明：方中防己含汉防己甲素， 具有钙离子拮抗剂活性，能降低大鼠肝细胞和贮脂细胞的 DNA和胶原含量，而且保护肝细胞线粒体，抑制肝纤维化； 黄芪、赤芍，益气活血，对实验性肝纤维化有一定的抑制作 用，活血化瘀的桃仁：、丹参等药物血清能明显抑制纤维肝细 胞增殖及胶原生成率，促进纤维肝细胞Arb分泌含量。而 鳖甲配黄芪芍药等能抑制贮脂细胞DNA及胶原合成。用 新制肝纤宁治疗肝郁脾虚四氯化碳肝纤维化大鼠模型，肝功 能检测发现肝纤宁有降低血清ALT、升高血清蛋白、ANAE 活性、C3b率，降低血清CIC、血浆Fb、肝匀浆HYP含量。光 镜电镜结果显示肝纤宁可减轻肝细胞炎症坏死，纤维组织增 生程度。由此可知，肝纤宁防治肝纤维化的作用机理可能 与其抑制贮脂细胞及胶原合成，改善肝内微循环、减轻肝细 胞炎症坏死，增强自身免疫功能，保持细胞稳定性、抗肝细胞 坏死有关。
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3 肝纤宁微观药证学临床试验研究
肝纤宁按照湖北中医学院附属医院国家药品临床研究 基地伦理委员会批准的试验方案，进行Ⅲ期临床，治疗慢性 乙型肝炎肝纤维化疗效和安全性，随机、阳性药对照、多中心 临床研究。受试者被随机分配进入试验组或对照组后，接受 3个月的试验或对照药物治疗，每次服肝纤宁颗粒1袋或和 络舒肝胶囊5粒，每天3次。
随机入选中医辨证符合肝郁血瘀、脾虚湿滞证的慢性乙 肝肝纤维化患者共424例(试验组、对照组按3：1比例入选， 即试验组319例，对照组105例)进入临床试验。试验组与对 照组分别有12例及5例因缺乏疗效等原因而脱落及违反试 验原则被剔除。入选时，两组病例人口学特征、中医症状、既 往治疗史、血清肝纤四项肝炎病毒标记物等比较，差异均无统 计学意义，提示随机入组的两组病例的临床资料具有可比性。
综合疗效分析 研究结果表明，治疗后3个月，治疗组 总有效率为60.14%，显效率为27 84%，对照组总效率为 23 16%，显效率为6.32%。提示肝纤宁颗粒结合疗效明显 优于对照组。
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肝纤维化血清学指标效果 治疗后3个月试验组肝纤 四项均值明显低于对照组，3个月与基线(基础值)之差，肝 纤四项均值亦有明显下降，肝纤四项均值下降幅度试验组明 显大寸；对照组(P0 05，差异有统计学意义。 肝纤维化血清学指标总有效率(显效率+有效率)试验组为 87 50%，对照组为69.56%。提示肝纤宁颗粒显效率及总 效率均明显高于和络舒肝胶囊。
肝功能效果 两组病例ALT、AST、TbiL等均值，治疗 后3月与墓线之差组内及组间比较，差异有统计学意义。提 示肝纤宁颗粒能明显改善肝功能。
中医症状综合疗效 治疗3个月后，两组病例治疗前后 中医症状计分(总分)差异有统汁学意义。治疗后3个月与 基线(基础值)之差，组内及组间比较，差异均有统计学意义。 中医症状综合疗效的显效率和有效率试验组分别为66. 67%及39.13%；试验组明显高于对照组(P 0.05)。提示肝纤宁颗粒可明显改善中医症状。
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随访通过对显效及有效病例随访观察，证明肝纤宁颗粒远期疗效较稳定。
安全性观察治疗3个月中，实验室各项安全性检测指标及心电图检查均未见有临床意义的变化，开究中判定与药物关系为“有关/可能有关/无法判定”的不良事件的发生率较低。
结论本研究采用随机，以阳性药物和络舒肝胶囊平行对照方法，经407例受试者临床试验结果表明，试验药肝纤宁颗粒治疗慢性乙型肝为肝郁血瘀兼脾虚湿滞证显效率及总效率优于对照药和络舒肝胶囊，不良事件发生率较低，提示肝纤宁颗粒是治疗慢性乙型肝炎肝郁血瘀兼脾虚湿滞证安全、有效的药物。
◆中国传统医学之特色源流考
◆李斯炽教授学术思想探要
◆张子和倡导汗吐下法考释
◆经络研究新论
◆吴根银教授治疗疑难病用药特色
◆人体三维生理系统新释
◆萎缩性胃炎伴肠化异性增生病因与证治
◆《内经》治病 以人为本
◆小儿哮喘的总治法与分治法精要
◆肝纤宁治疗慢性肝炎肝纤维化微观药证学研究
◆陈可冀、姚新生、李恩、危北海、陈士奎等著名老家学者论中西医结合, 百拇医药