治疗肌萎缩侧索硬化症药利鲁唑
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中国中医药报
肌萎缩侧索硬化症是一种进行性加重的运动神经元变性疾病,由于这类疾病的病因、发病机制尚不明了,其治疗也是临床上的一个难题。利鲁唑(Riluzole)用于治疗肌萎缩侧索硬化症，可延长患者的存活期，推迟或延缓其呼吸功能障碍。
■药理作用与机制
利鲁唑能透过血脑屏障，主要通过抑制脑内神经递质(谷氨酸和天冬氨酸)的释放，抑制兴奋性氨基酸的活性及稳定电压依赖性钠通道的失活状态来产生神经保护作用。多种体外细胞膜模型均证明，利鲁唑可减少兴奋性递质的毒性作用，增加细胞的存活率。在啮齿动物的研究中,利鲁唑具有抗惊厥作用,这种性质与二羧基氨基酸的拮抗剂相似,能抵抗兴奋性氨基酸所诱导的脑皮质中鸟苷单磷酸的升高和嗅结节、纹状体中的乙酰胆碱的释放,因此,推测利鲁唑可拮抗兴奋性氨基酸如谷氨酸的传递。在急性脑缺血模型中,利鲁唑可减少记忆功能损伤及海马锥体神经元的变性。在动物谷氨酸损伤模型中,利鲁唑对胎鼠运动神经元有明显保护作用,且与剂量相关。因此，利鲁唑对肌萎缩侧索硬化症的治疗作用可能与以下3种机制有关：抑制谷氨酸释放;抑制兴奋性氨基酸受体受刺激后的反应(阻断兴奋性氨基酸受体);稳定电压依赖性钠通道的非激活状态(抑制神经末梢和神经元细胞体上的电压依赖性钠通道)。
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■药物动力学
利鲁唑口服后约有90%吸收,生物利用度为60%,服药后1～1.5小时达高峰浓度，主要在肝脏中代谢，代谢产物最后通过肾脏随尿液排出。尿中未代谢的利鲁唑含量小于总量的10%,不到10%的利鲁唑代谢产物通过粪便排出，高脂饮食可能降低单剂利鲁唑的吸收。研究发现，病人的个体差异很大,女性清除率比男性低32%,不吸烟者比吸烟者低36%。
■疗效评价
两项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中,来自法国和比利时的155例门诊患者,其中32例有早期延髓麻痹症状,123例有肢体症状,随机分为两组,分别服用利鲁唑每日100毫克或安慰剂。每个患者每两个月体检1次,评定肌肉功能及呼吸功能，评估体质状况及临床全面症状,评定的终点为死亡或行气管切开术。在治疗12个月后，安慰剂组78人中有45人存活,占58%,治疗组77人中有57人存活,占74%,两组生存率差异显著；而治疗21个月后，安慰剂组29人(37%)仍存活,利鲁唑组38人(49%)仍存活,差异不显著；两组平均存活时间安慰剂组为449天,治疗组为532天。研究者认为，利唑早期明显延长了生存时间,且减慢了肌力的衰退。
, 百拇医药
另一项来自北美及欧洲31个中心的试验，959例患者分别接受安慰剂和利鲁唑每日50毫克、100毫克及200毫克的分别治疗。利鲁唑每日100毫克治疗18个月后,可减少35%的死亡率及气管切开率，治疗的最有效期为治疗初12个月。试验结果表明,利鲁唑具有很好的耐受性,可延长患者的生存时间,但无法缓解肌力的衰退,可能药物的副作用是影响肌力评分的因素之一。法国一项844例肌萎缩侧索硬化症患者双盲、对照试验表明，利鲁唑可明显延长患者气管切开前的生存时间,经服用利鲁唑每日50毫克、100毫克和200毫克12个月后,其死亡率及气管切开率较对照组分别下降24%、34%和31%。
■不良反应及其对策
研究发现，利鲁唑的不良反应为无力、瞌睡、眩晕、恶心、呕吐、腹泻、厌食、口周感觉异常等，发生率似与剂量有关,其他的不良反应还有轻微的血压升高,肝脏酶指标升高及粒细胞减少。对可能出现的粒细胞减少的不良反应,必须监测血红蛋白、血细胞压积、血细胞计数,在治疗初期1～3个月,每月检查1次,以后每3个月检查1次,如发现粒细胞减少须及时中止治疗；同时测定丙氨酸氨基转移酶及天门冬氨酸氨基转移酶,如有升高,应增加检测次数,如升高5倍于正常值,建
议每周测定,如升高10倍于正常值或临床出现黄疸,必须终止治疗。, http://www.100md.com
■药理作用与机制
利鲁唑能透过血脑屏障，主要通过抑制脑内神经递质(谷氨酸和天冬氨酸)的释放，抑制兴奋性氨基酸的活性及稳定电压依赖性钠通道的失活状态来产生神经保护作用。多种体外细胞膜模型均证明，利鲁唑可减少兴奋性递质的毒性作用，增加细胞的存活率。在啮齿动物的研究中,利鲁唑具有抗惊厥作用,这种性质与二羧基氨基酸的拮抗剂相似,能抵抗兴奋性氨基酸所诱导的脑皮质中鸟苷单磷酸的升高和嗅结节、纹状体中的乙酰胆碱的释放,因此,推测利鲁唑可拮抗兴奋性氨基酸如谷氨酸的传递。在急性脑缺血模型中,利鲁唑可减少记忆功能损伤及海马锥体神经元的变性。在动物谷氨酸损伤模型中,利鲁唑对胎鼠运动神经元有明显保护作用,且与剂量相关。因此，利鲁唑对肌萎缩侧索硬化症的治疗作用可能与以下3种机制有关：抑制谷氨酸释放;抑制兴奋性氨基酸受体受刺激后的反应(阻断兴奋性氨基酸受体);稳定电压依赖性钠通道的非激活状态(抑制神经末梢和神经元细胞体上的电压依赖性钠通道)。
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■药物动力学
利鲁唑口服后约有90%吸收,生物利用度为60%,服药后1～1.5小时达高峰浓度，主要在肝脏中代谢，代谢产物最后通过肾脏随尿液排出。尿中未代谢的利鲁唑含量小于总量的10%,不到10%的利鲁唑代谢产物通过粪便排出，高脂饮食可能降低单剂利鲁唑的吸收。研究发现，病人的个体差异很大,女性清除率比男性低32%,不吸烟者比吸烟者低36%。
■疗效评价
两项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中,来自法国和比利时的155例门诊患者,其中32例有早期延髓麻痹症状,123例有肢体症状,随机分为两组,分别服用利鲁唑每日100毫克或安慰剂。每个患者每两个月体检1次,评定肌肉功能及呼吸功能，评估体质状况及临床全面症状,评定的终点为死亡或行气管切开术。在治疗12个月后，安慰剂组78人中有45人存活,占58%,治疗组77人中有57人存活,占74%,两组生存率差异显著；而治疗21个月后，安慰剂组29人(37%)仍存活,利鲁唑组38人(49%)仍存活,差异不显著；两组平均存活时间安慰剂组为449天,治疗组为532天。研究者认为，利唑早期明显延长了生存时间,且减慢了肌力的衰退。
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另一项来自北美及欧洲31个中心的试验，959例患者分别接受安慰剂和利鲁唑每日50毫克、100毫克及200毫克的分别治疗。利鲁唑每日100毫克治疗18个月后,可减少35%的死亡率及气管切开率，治疗的最有效期为治疗初12个月。试验结果表明,利鲁唑具有很好的耐受性,可延长患者的生存时间,但无法缓解肌力的衰退,可能药物的副作用是影响肌力评分的因素之一。法国一项844例肌萎缩侧索硬化症患者双盲、对照试验表明，利鲁唑可明显延长患者气管切开前的生存时间,经服用利鲁唑每日50毫克、100毫克和200毫克12个月后,其死亡率及气管切开率较对照组分别下降24%、34%和31%。
■不良反应及其对策
研究发现，利鲁唑的不良反应为无力、瞌睡、眩晕、恶心、呕吐、腹泻、厌食、口周感觉异常等，发生率似与剂量有关,其他的不良反应还有轻微的血压升高,肝脏酶指标升高及粒细胞减少。对可能出现的粒细胞减少的不良反应,必须监测血红蛋白、血细胞压积、血细胞计数,在治疗初期1～3个月,每月检查1次,以后每3个月检查1次,如发现粒细胞减少须及时中止治疗；同时测定丙氨酸氨基转移酶及天门冬氨酸氨基转移酶,如有升高,应增加检测次数,如升高5倍于正常值,建
议每周测定,如升高10倍于正常值或临床出现黄疸,必须终止治疗。, http://www.100md.com