6%中分子羟乙基淀粉130/0.4(万汶)在中国上市
http://www.100md.com
中国医学论坛报
编者按 由德国费森尤斯·卡比公司研制开发的中分子羟乙基淀粉200/0.5贺斯自问世以来在全球得到广泛使用。作为一个临床容量治疗的金标准，贺斯已被广泛用于临床输血替代和容量治疗领域。与706代血浆、明胶、低分子右旋糖苷等老一代代血浆产品相比，中分子羟乙基淀粉以其稳定的扩容效果、更低的副作用、更好的临床安全性得到临床医生的青睐。
全新一代羟乙基淀粉130/0.4——万汶，已经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准上市。万汶是费森尤斯·卡比公司在全球推出的又一个崭新一代的中分子羟乙基淀粉制剂通过优化分子量和分子量分布、降低取代级和改变取代方式(C2/C6)使其达到容量治疗的至臻境界。万汶被批准用于中国临床，意味着在容量治疗领域，中国医生又多个一个更安全、有效的治疗选择。
万汶 优化的理化特性
理想的胶体液应具备以下特点：良好的扩容效果(容量效应及持续时间)；血浆中无蓄积；完全经肾脏排泄；组织内无蓄积；良好的安全性(对凝血功能和免疫系统影响小；无抗原性；无毒、无致畸性与致突变性；耐受性好)。
, 百拇医药
万汶为中分子量羟乙基淀粉，其分子量为130000道尔顿，而且分子分布更加集中(图1)。与贺斯比较，万汶的取代级从0.5降低到0.4，取代方式从5：1增至9：1。以上三者的优化组合使其达到了“理想胶体溶液“的目标(表1)。
万汶的成功开发，最大程度地满足了临床理“想胶体溶液”的需求。作为崭新一代羟乙基淀粉，万汶不但可以提供稳定可靠的容量效应和持续时间，而且显示出更加卓越的安全性。
表1 万汶主要理化特性
浓度 6%
平均分子量 130，000道尔顿
取代级 0.4
取代方式C2/C6 9：1
扩容效果 100%
, 百拇医药
扩容效力 持续至少6小时
平台效应 4～6小时
血管内半衰期 1.4小时
万汶 理想的扩容效果
对于体循环和微循环来说，容量效应的强度和持续时间是非常重要的。低血容量的成功治疗取决于血流动力学是否可以迅速恢复到正常或稳定下来，并得以维持。
万汶可以提供长达6小时的稳定容量作用，平台效应长达4～6小时，其容量作用至少和贺斯是一致的(图2)。与晶体液相比，用万汶进行容量治疗能够显著改善大手术术中和术后的组织氧合情况；与贺斯相比，万汶可以更早更快地提高组织氧分压，改善组织氧合。
万汶 大剂量应用的安全性
近年的临床研究表明，容量治疗中应用大剂量的万汶是安全的。增加使用剂量对凝血功能无与临床相关的影响，失血量与使用小剂量贺斯比较没有差异，输血需求减少。
, 百拇医药
Ekkger等将40例行择期泌尿外科大手术的患者随机分两组，分别输注万汶(最高限量50 mk/kg)或贺斯(最高限量30 mk/kg)继之给予明胶类液体。结果显示，输注万汶50 mk/kg与30 mk/kg贺斯和20 mk/kg明胶相比，不改变凝血功能 Europ J Anaesth 2002 A297。Kasper等在择期冠脉搭桥术患者中应用大剂量(50 mk/Kg )万汶，证实每天输注达50 mk/Kg 是安全剂量Crit Care 20026P173。Frey等在心脏外科手术患者中大剂量(48 mk/kg/d)应用万汶，也显示出良好的安全性。Neff等研究显示，严重颅脑损伤患者反复大剂量(70 mk/kg/d)应用万汶，对凝血功能和肾功能无不良影响 Crit Care 20015P114，且机械通气天数和ICU停留天数都减少(Anesth Anakg2003)。
总之，万汶是目前唯一被批准每日应用剂量最大可达50 mk/kg体重的羟乙基淀粉，并可连续应用数日。
, 百拇医药
万汶 对凝血功能影响最小
与其他胶体溶液相比，基于万汶(130/0.4)的优良特性，输入体内后，体内分子量迅速达到并且在较长时间内维持在恰高于肾阈值水平，这样可以避免早期羟乙基淀粉因其高分子量和高取代级而造成的Ⅷ因子活性下降的情况。万汶从血中快速而完全的清除也是其对凝血功能的影响小的一个原因。
临床研究资料显示万汶对凝血功能的影响最小：
Jungheinrich等研究比较了骨科手术时应用万汶与6%贺斯对凝血功能的影响。接受骨科手术的52名患者，分别使用万汶或贺斯，最大剂量达33mk/kg，比较两组间各凝血参数的变化。研究结果显示，与贺斯相比，在围术期输注万汶后，敏感的凝血指标如Ⅷ因子和vW因子更快的恢复基线水平(术后5小时)。(Drug R＆D 2004)。
Haisoh(2001)等比较了腹部大手术时输入万汶与输入明胶行容量替代治疗对凝血功能的影响。研究结果显示，给予中剂量的万汶至术后1日早晨(2430 mk)，没有发现凝血功能受损迹象。
, 百拇医药
Woessner等研究了长期大量使用万汶进行容量治疗对缺血性休克患者的安全性及凝血功能的影响。研究结果显示，与晶体液相比，万汶即使在大量输注时其相应的临床安全性参数未发生改变，凝血参数都在正常范围内。由此可得出结论，大量、长时间使用不会造成凝血功能损害。
万汶 对肾功能无损害
单次或反复应用明胶类血浆代用品后的形态学研究发现，较小的明胶分子可从肾小球滤过，它们存在于超滤液中，小部分被重吸收，大部分随尿液排泄。明胶分子以单层膜的滤泡形式被重吸收。通过荧光染色可以显示明胶的存在。
在脑死亡肾脏捐赠者应用羟乙基淀粉对肾移植受体肾功能影响的研究中，未发现羟乙基淀粉与渗透性肾病样损伤的产生有关，渗透性肾病样损伤没有特异性，且滤泡与肾脏功能的损伤无关联。
Bokdt等研究了羟乙基淀粉对接受心脏手术的老年患者肾功能的影响。心脏手术患者存在肾功能损害的特殊风险，老年患者代表了围术期肾功能改变的高危人群。研究共纳入年龄70岁以上患者40例，万汶与明胶组各20例，从麻醉诱导后直到术后第二天给予万汶或4%明胶，维持PVC 12～14 mmHg。研究指标是比较肾特异蛋白及肌酐清除率的基础值及术后第二天的值。本研究显示，输注万汶后肾功能及结构细胞损伤没有变化。两组手术后肾特异蛋白都有升高。万汶及明胶组恢复基线的过程和水平相似，但明胶的需要量显著高于万汶组(Intensiv Care med 2003)，因此，万汶对肾功能无影响。
, 百拇医药
Jungheinrich等于2002年进行了一项前瞻性随机对照临床研究，19例不同程度的稳定的非无尿性肾功能衰竭患者纳入研究。给药方法是30分钟内输注单次剂量的万汶500 mk。研究结果显示，万汶的血浆峰浓度和消除半衰期不受肾功能损害程度的影响。研究结论认为，只要有尿产生，即使严重肾功能受损的患者，也可以安全地使用万汶，而无血浆内蓄积。
万汶 防堵毛细血管渗漏
研究显示，万汶可改善毛细血管渗漏综合征。羟乙基淀粉防堵毛细血管漏的机制有：生物物理作用——羟乙基淀粉具有合适大小及形状的分子塞堵漏；生物化学作用——抑制炎症介质的表达及减少白细胞与内皮细胞的相互作用(防止中性粒细胞黏附)。多项研究均表明，用羟乙基淀粉进行容量替代治疗，可使促炎性因子释放下降，上皮细胞黏附分子表达下降，可溶性黏附分子浓度降低。这些效果可以改善微循环，减少内皮激活，从而降低内皮损伤，减少炎性反应。
万汶 允许在儿童中应用
白蛋白一直被列为婴幼儿、小儿容量治疗的首选。Lochbühker等首先进行了万汶与白蛋白的对比研究。研究共纳入82例新生儿和2岁以下幼儿，万汶组和5%白蛋白组各41例，全部为大手术患者。指标包括：从麻醉诱导至术后3天的血流动力学、血生化与凝血功能、不良事件。结果显示，两组间血液动力学、凝血功能、血生化指标、不良事件无差异(23rd ISICEM Brusseks March 2003107)。在儿科手术中，万汶与以前作为“金标准”的白蛋白一样安全，耐受性良好，对凝血功能无不良影响。2004年1月，万汶在欧洲获准可以安全用于儿童。, 百拇医药
全新一代羟乙基淀粉130/0.4——万汶，已经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准上市。万汶是费森尤斯·卡比公司在全球推出的又一个崭新一代的中分子羟乙基淀粉制剂通过优化分子量和分子量分布、降低取代级和改变取代方式(C2/C6)使其达到容量治疗的至臻境界。万汶被批准用于中国临床，意味着在容量治疗领域，中国医生又多个一个更安全、有效的治疗选择。
万汶 优化的理化特性
理想的胶体液应具备以下特点：良好的扩容效果(容量效应及持续时间)；血浆中无蓄积；完全经肾脏排泄；组织内无蓄积；良好的安全性(对凝血功能和免疫系统影响小；无抗原性；无毒、无致畸性与致突变性；耐受性好)。
, 百拇医药
万汶为中分子量羟乙基淀粉，其分子量为130000道尔顿，而且分子分布更加集中(图1)。与贺斯比较，万汶的取代级从0.5降低到0.4，取代方式从5：1增至9：1。以上三者的优化组合使其达到了“理想胶体溶液“的目标(表1)。
万汶的成功开发，最大程度地满足了临床理“想胶体溶液”的需求。作为崭新一代羟乙基淀粉，万汶不但可以提供稳定可靠的容量效应和持续时间，而且显示出更加卓越的安全性。
表1 万汶主要理化特性
浓度 6%
平均分子量 130，000道尔顿
取代级 0.4
取代方式C2/C6 9：1
扩容效果 100%
, 百拇医药
扩容效力 持续至少6小时
平台效应 4～6小时
血管内半衰期 1.4小时
万汶 理想的扩容效果
对于体循环和微循环来说，容量效应的强度和持续时间是非常重要的。低血容量的成功治疗取决于血流动力学是否可以迅速恢复到正常或稳定下来，并得以维持。
万汶可以提供长达6小时的稳定容量作用，平台效应长达4～6小时，其容量作用至少和贺斯是一致的(图2)。与晶体液相比，用万汶进行容量治疗能够显著改善大手术术中和术后的组织氧合情况；与贺斯相比，万汶可以更早更快地提高组织氧分压，改善组织氧合。
万汶 大剂量应用的安全性
近年的临床研究表明，容量治疗中应用大剂量的万汶是安全的。增加使用剂量对凝血功能无与临床相关的影响，失血量与使用小剂量贺斯比较没有差异，输血需求减少。
, 百拇医药
Ekkger等将40例行择期泌尿外科大手术的患者随机分两组，分别输注万汶(最高限量50 mk/kg)或贺斯(最高限量30 mk/kg)继之给予明胶类液体。结果显示，输注万汶50 mk/kg与30 mk/kg贺斯和20 mk/kg明胶相比，不改变凝血功能 Europ J Anaesth 2002 A297。Kasper等在择期冠脉搭桥术患者中应用大剂量(50 mk/Kg )万汶，证实每天输注达50 mk/Kg 是安全剂量Crit Care 20026P173。Frey等在心脏外科手术患者中大剂量(48 mk/kg/d)应用万汶，也显示出良好的安全性。Neff等研究显示，严重颅脑损伤患者反复大剂量(70 mk/kg/d)应用万汶，对凝血功能和肾功能无不良影响 Crit Care 20015P114，且机械通气天数和ICU停留天数都减少(Anesth Anakg2003)。
总之，万汶是目前唯一被批准每日应用剂量最大可达50 mk/kg体重的羟乙基淀粉，并可连续应用数日。
, 百拇医药
万汶 对凝血功能影响最小
与其他胶体溶液相比，基于万汶(130/0.4)的优良特性，输入体内后，体内分子量迅速达到并且在较长时间内维持在恰高于肾阈值水平，这样可以避免早期羟乙基淀粉因其高分子量和高取代级而造成的Ⅷ因子活性下降的情况。万汶从血中快速而完全的清除也是其对凝血功能的影响小的一个原因。
临床研究资料显示万汶对凝血功能的影响最小：
Jungheinrich等研究比较了骨科手术时应用万汶与6%贺斯对凝血功能的影响。接受骨科手术的52名患者，分别使用万汶或贺斯，最大剂量达33mk/kg，比较两组间各凝血参数的变化。研究结果显示，与贺斯相比，在围术期输注万汶后，敏感的凝血指标如Ⅷ因子和vW因子更快的恢复基线水平(术后5小时)。(Drug R＆D 2004)。
Haisoh(2001)等比较了腹部大手术时输入万汶与输入明胶行容量替代治疗对凝血功能的影响。研究结果显示，给予中剂量的万汶至术后1日早晨(2430 mk)，没有发现凝血功能受损迹象。
, 百拇医药
Woessner等研究了长期大量使用万汶进行容量治疗对缺血性休克患者的安全性及凝血功能的影响。研究结果显示，与晶体液相比，万汶即使在大量输注时其相应的临床安全性参数未发生改变，凝血参数都在正常范围内。由此可得出结论，大量、长时间使用不会造成凝血功能损害。
万汶 对肾功能无损害
单次或反复应用明胶类血浆代用品后的形态学研究发现，较小的明胶分子可从肾小球滤过，它们存在于超滤液中，小部分被重吸收，大部分随尿液排泄。明胶分子以单层膜的滤泡形式被重吸收。通过荧光染色可以显示明胶的存在。
在脑死亡肾脏捐赠者应用羟乙基淀粉对肾移植受体肾功能影响的研究中，未发现羟乙基淀粉与渗透性肾病样损伤的产生有关，渗透性肾病样损伤没有特异性，且滤泡与肾脏功能的损伤无关联。
Bokdt等研究了羟乙基淀粉对接受心脏手术的老年患者肾功能的影响。心脏手术患者存在肾功能损害的特殊风险，老年患者代表了围术期肾功能改变的高危人群。研究共纳入年龄70岁以上患者40例，万汶与明胶组各20例，从麻醉诱导后直到术后第二天给予万汶或4%明胶，维持PVC 12～14 mmHg。研究指标是比较肾特异蛋白及肌酐清除率的基础值及术后第二天的值。本研究显示，输注万汶后肾功能及结构细胞损伤没有变化。两组手术后肾特异蛋白都有升高。万汶及明胶组恢复基线的过程和水平相似，但明胶的需要量显著高于万汶组(Intensiv Care med 2003)，因此，万汶对肾功能无影响。
, 百拇医药
Jungheinrich等于2002年进行了一项前瞻性随机对照临床研究，19例不同程度的稳定的非无尿性肾功能衰竭患者纳入研究。给药方法是30分钟内输注单次剂量的万汶500 mk。研究结果显示，万汶的血浆峰浓度和消除半衰期不受肾功能损害程度的影响。研究结论认为，只要有尿产生，即使严重肾功能受损的患者，也可以安全地使用万汶，而无血浆内蓄积。
万汶 防堵毛细血管渗漏
研究显示，万汶可改善毛细血管渗漏综合征。羟乙基淀粉防堵毛细血管漏的机制有：生物物理作用——羟乙基淀粉具有合适大小及形状的分子塞堵漏；生物化学作用——抑制炎症介质的表达及减少白细胞与内皮细胞的相互作用(防止中性粒细胞黏附)。多项研究均表明，用羟乙基淀粉进行容量替代治疗，可使促炎性因子释放下降，上皮细胞黏附分子表达下降，可溶性黏附分子浓度降低。这些效果可以改善微循环，减少内皮激活，从而降低内皮损伤，减少炎性反应。
万汶 允许在儿童中应用
白蛋白一直被列为婴幼儿、小儿容量治疗的首选。Lochbühker等首先进行了万汶与白蛋白的对比研究。研究共纳入82例新生儿和2岁以下幼儿，万汶组和5%白蛋白组各41例，全部为大手术患者。指标包括：从麻醉诱导至术后3天的血流动力学、血生化与凝血功能、不良事件。结果显示，两组间血液动力学、凝血功能、血生化指标、不良事件无差异(23rd ISICEM Brusseks March 2003107)。在儿科手术中，万汶与以前作为“金标准”的白蛋白一样安全，耐受性良好，对凝血功能无不良影响。2004年1月，万汶在欧洲获准可以安全用于儿童。, 百拇医药