降压药研制的新动向
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高血压病是常见的慢性疾病，其发病率在成年人高达11.26%。高血压病严重影响人们的生活质量和寿命，脑血管意外、肾功能衰竭、冠心病及心力衰竭是其常见的并发症，高血压人群的平均寿命较正常人群缩短15-20年。随着大规模临床试验结果的揭晓和循证医学的发展，人们对高血压的治疗观念发生了明显的转变，即由原来的以单纯降压为目的，转变为以保护靶器官和延长寿命为目的。最新的《中国高血压防治指南》明确指出，高血压治疗的主要目的是最大限度地降低心血管病的死亡和病残的总危险。因此靶器官的保护作用是一个理想的降压药物必须具备特点之一，这也界定了这类药物今后发展的方向。
当前研发的热点当数作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物，这包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、肾素抑制剂和糜酶抑制剂。降低血压波动性的药物及作用于新发现靶点的药物也受到人们的关注。另外，高血压的基因治疗药物有可能在10-20年后用于临床。
1.ACEI
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ACEI对靶器官的保护作用已为众多临床试验[]所证实。左心室肥厚是心血管事件发生的独立危险因素，ACEI对左心室肥厚有比较肯定的改善作用。AngII可通过多种机制引起血管重构，导致动脉动脉粥样硬化斑块形成和管腔狭窄，而ACEI减少Ang II的生成，因此能减轻、阻止或逆转上述过程。胰岛素抵抗能引起低密度脂蛋白、甘油三脂水平升高，高密度脂蛋白降低，并通过其他途径参与冠心病发病，ACEI能降低胰岛素抵抗，增加胰岛素的敏感性，对防治冠心病有重要作用。试验证实，ACEI与利尿剂合用是治疗高血压心力衰竭的首选治疗方案，心肌梗死后病人常规使用ACEI可减少心力衰竭的发生。ACEI能改善或阻止1，2型糖尿病病人的肾功能恶化，减轻蛋白尿，阻止肾小球滤过率下降，对轻中度肾功能减退的高血压伴糖尿病病人，ACEI的肾脏保护作用优于利尿剂、β受体阻断剂、钙拮抗剂等，ACEI对高血压并发肾衰竭也有同样的保护作用。
目前这类药物至少已有10种，已广泛用于高血压、冠心病及心力衰竭等疾病的治疗。JNC-VI及最新的《中国高血压防治指南》均把心力衰竭,左心室肥厚,心肌梗死后及糖尿病微量蛋白尿列为 ACEI等强适应症。新近发布等STOP-2试验显示，尽管ACEI与钙拮抗剂、利尿剂及?受体阻滞剂相比，其降压效果及对死亡率等影响类似，但ACEI组心肌梗塞和心力衰竭的发生率比钙拮抗剂组要低。HOPE 试验[4]在高危患者接受常规治疗基础上加用ACEI，发现ACEI组虽然血压只降低3/2mmHg，但其心血管事件的发生率却显著降低，提示某些降压作用以外的特性与ACEI的有益作用有关。这两个试验说明ACEI在高危患者可 提供特殊的保护作用。因此，有学者建议ACEI应列入高血压病初选治疗药物，单独使用或与利尿剂合用。
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2.ARB
ARB也作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统，与ACEI相比有以下几个特点：(1)ARB通过阻滞AT1受体起作用，因而对AGNII的作用更完全，(2)不影响缓激肽及其它血管活性肽系统，比ACEI的作用更专一，有人认为ACEI引起的缓激肽聚集与其咳嗽及血管神经性水肿等副作用有关，(3)副作用明显比ACE少，试验显示其副作用近似安慰剂。
由于ARB研发时间尚短，目前的临床试验资料尚不够充分，故JNC-VI及《中国高血压防治指南》限定，ARB适用和禁用对象与ACE-I相同，目前主要用于ACE-I治疗后发生干咳的患者。
氯沙坦是第一个用于临床的非肽类ARB，这类药物中尚有厄贝沙坦(irbesartan)和坎地沙坦(candesatan)等，其 中坎地沙坦作用强度大、应用剂量小、作用持久、谷峰(T/P)比值高(>80%)，是目前这类药物中之最优
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由于ACEI的副作用发生率高(咳嗽约3-5%，血管神经性水肿0.1-0.5%)，限制了ACEI的使用。并且试验显示ARB与ACEI的降压作用相似，实验研究表明与ACE一样，ARB具有减轻心肌肥厚、抑制内膜增生等有益作用。因此ARB大有取代ACEI的趋势。但尚需对比两种药物的临床试验验证，目前比较这两类药物的临床试验正在进行中，约有28项，试验结论将有助于我们正确评价这俩类药物的价值。
3.肾素抑制剂
肾素抑制剂作为抗高血压药物应该类似或优于ACEI和ARB，因为其阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统的起始环节，但遗憾的是目前尚无肾素抑制剂开发成功并应用于临床。造成这一局面的一个主要原因是肾素抑制剂的药效学研究比较困难。由于肾素活性具有种属特异性，使得人肾素抑制剂的抗高血压药效学试验只能在灵长类动物体内进行，其难度大、费用昂贵，大大阻碍了肾素抑制剂的研究和开发。不过目前已有转基因高血压大鼠TGR，其体内具备人肾素-血管紧张素-醛固酮系统的必要部分，可用于人肾素抑制剂的抗高血压药效学试验。由此带来的实验操作简便、费用猛降，将促进今后肾素抑制剂的研究和开发。
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4.糜酶抑制剂
糜酶抑制剂也处于开发阶段。最近研究发现人体心血管局部ANGII的生成仅有小部分(70%)是通过非ACE途径，如糜酶等，因此当前人们非常关注对糜酶基础理论研究以及糜酶抑制剂的开发应用研究。在对糜酶的研究中，要注意种属特异性和种属特异性。
5.作用于新发现靶点的药物
新作用靶点的发现可导致一大类或几大类新药的问世。在对可乐宁降压机制的研究中发现了咪唑啉受体，导致了莫索尼定(moxonidine)、利美尼定(rilmennidine)等作用于咪唑啉受体的新药；一氧化氮(NO)系统的研究，将向我们提供发展一大批新型抗高血压药的可能，而且这类药物很可能有较好的器官保护作用。针对某一机制发展新类型的抗高血压药物应是今后的方向之一。
6.基因治疗药物
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目前高血压基因治疗已从基因抑制和基因增强两个策略入手进行了研究。基因抑制采用的方法主要是反义技术和decoy技术，研究工作主要集中在血管紧张肽原和AT1受体的基因抑制。研究发现采用反义ODN技术和decoyODN技术的降压作用可维持6-7天；采用腺病毒相关病毒载体的反义cDNA技术的降压作用可维持>9周，采用逆转录病毒载体的反义cDNA技术治疗出生5天的SHR，可阻止高血压的形成，维持>4月，并有明显的心血管保护作用。基因增强方面的研究，比较系统的研究工作是采用人组织激肽释放酶基因治疗高血压，发现裸DNA静脉注射、肌肉注射等均可产生明显的降压作用，存在明显的量-效关系，维持时间6-8周或更长，并且无明显的不良反应；采用腺病毒载体的基因治疗对Dahl盐敏感高血压大鼠具有明显的心血管保护作用。总之，从开展高血压基因治疗研究以来，所取得的成果已在长效降压、靶器官保护和无明显副作用方面呈现出良好的前景。, 百拇医药
当前研发的热点当数作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物，这包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、肾素抑制剂和糜酶抑制剂。降低血压波动性的药物及作用于新发现靶点的药物也受到人们的关注。另外，高血压的基因治疗药物有可能在10-20年后用于临床。
1.ACEI
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ACEI对靶器官的保护作用已为众多临床试验[]所证实。左心室肥厚是心血管事件发生的独立危险因素，ACEI对左心室肥厚有比较肯定的改善作用。AngII可通过多种机制引起血管重构，导致动脉动脉粥样硬化斑块形成和管腔狭窄，而ACEI减少Ang II的生成，因此能减轻、阻止或逆转上述过程。胰岛素抵抗能引起低密度脂蛋白、甘油三脂水平升高，高密度脂蛋白降低，并通过其他途径参与冠心病发病，ACEI能降低胰岛素抵抗，增加胰岛素的敏感性，对防治冠心病有重要作用。试验证实，ACEI与利尿剂合用是治疗高血压心力衰竭的首选治疗方案，心肌梗死后病人常规使用ACEI可减少心力衰竭的发生。ACEI能改善或阻止1，2型糖尿病病人的肾功能恶化，减轻蛋白尿，阻止肾小球滤过率下降，对轻中度肾功能减退的高血压伴糖尿病病人，ACEI的肾脏保护作用优于利尿剂、β受体阻断剂、钙拮抗剂等，ACEI对高血压并发肾衰竭也有同样的保护作用。
目前这类药物至少已有10种，已广泛用于高血压、冠心病及心力衰竭等疾病的治疗。JNC-VI及最新的《中国高血压防治指南》均把心力衰竭,左心室肥厚,心肌梗死后及糖尿病微量蛋白尿列为 ACEI等强适应症。新近发布等STOP-2试验显示，尽管ACEI与钙拮抗剂、利尿剂及?受体阻滞剂相比，其降压效果及对死亡率等影响类似，但ACEI组心肌梗塞和心力衰竭的发生率比钙拮抗剂组要低。HOPE 试验[4]在高危患者接受常规治疗基础上加用ACEI，发现ACEI组虽然血压只降低3/2mmHg，但其心血管事件的发生率却显著降低，提示某些降压作用以外的特性与ACEI的有益作用有关。这两个试验说明ACEI在高危患者可 提供特殊的保护作用。因此，有学者建议ACEI应列入高血压病初选治疗药物，单独使用或与利尿剂合用。
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2.ARB
ARB也作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统，与ACEI相比有以下几个特点：(1)ARB通过阻滞AT1受体起作用，因而对AGNII的作用更完全，(2)不影响缓激肽及其它血管活性肽系统，比ACEI的作用更专一，有人认为ACEI引起的缓激肽聚集与其咳嗽及血管神经性水肿等副作用有关，(3)副作用明显比ACE少，试验显示其副作用近似安慰剂。
由于ARB研发时间尚短，目前的临床试验资料尚不够充分，故JNC-VI及《中国高血压防治指南》限定，ARB适用和禁用对象与ACE-I相同，目前主要用于ACE-I治疗后发生干咳的患者。
氯沙坦是第一个用于临床的非肽类ARB，这类药物中尚有厄贝沙坦(irbesartan)和坎地沙坦(candesatan)等，其 中坎地沙坦作用强度大、应用剂量小、作用持久、谷峰(T/P)比值高(>80%)，是目前这类药物中之最优
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由于ACEI的副作用发生率高(咳嗽约3-5%，血管神经性水肿0.1-0.5%)，限制了ACEI的使用。并且试验显示ARB与ACEI的降压作用相似，实验研究表明与ACE一样，ARB具有减轻心肌肥厚、抑制内膜增生等有益作用。因此ARB大有取代ACEI的趋势。但尚需对比两种药物的临床试验验证，目前比较这两类药物的临床试验正在进行中，约有28项，试验结论将有助于我们正确评价这俩类药物的价值。
3.肾素抑制剂
肾素抑制剂作为抗高血压药物应该类似或优于ACEI和ARB，因为其阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统的起始环节，但遗憾的是目前尚无肾素抑制剂开发成功并应用于临床。造成这一局面的一个主要原因是肾素抑制剂的药效学研究比较困难。由于肾素活性具有种属特异性，使得人肾素抑制剂的抗高血压药效学试验只能在灵长类动物体内进行，其难度大、费用昂贵，大大阻碍了肾素抑制剂的研究和开发。不过目前已有转基因高血压大鼠TGR，其体内具备人肾素-血管紧张素-醛固酮系统的必要部分，可用于人肾素抑制剂的抗高血压药效学试验。由此带来的实验操作简便、费用猛降，将促进今后肾素抑制剂的研究和开发。
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4.糜酶抑制剂
糜酶抑制剂也处于开发阶段。最近研究发现人体心血管局部ANGII的生成仅有小部分(70%)是通过非ACE途径，如糜酶等，因此当前人们非常关注对糜酶基础理论研究以及糜酶抑制剂的开发应用研究。在对糜酶的研究中，要注意种属特异性和种属特异性。
5.作用于新发现靶点的药物
新作用靶点的发现可导致一大类或几大类新药的问世。在对可乐宁降压机制的研究中发现了咪唑啉受体，导致了莫索尼定(moxonidine)、利美尼定(rilmennidine)等作用于咪唑啉受体的新药；一氧化氮(NO)系统的研究，将向我们提供发展一大批新型抗高血压药的可能，而且这类药物很可能有较好的器官保护作用。针对某一机制发展新类型的抗高血压药物应是今后的方向之一。
6.基因治疗药物
, http://www.100md.com
目前高血压基因治疗已从基因抑制和基因增强两个策略入手进行了研究。基因抑制采用的方法主要是反义技术和decoy技术，研究工作主要集中在血管紧张肽原和AT1受体的基因抑制。研究发现采用反义ODN技术和decoyODN技术的降压作用可维持6-7天；采用腺病毒相关病毒载体的反义cDNA技术的降压作用可维持>9周，采用逆转录病毒载体的反义cDNA技术治疗出生5天的SHR，可阻止高血压的形成，维持>4月，并有明显的心血管保护作用。基因增强方面的研究，比较系统的研究工作是采用人组织激肽释放酶基因治疗高血压，发现裸DNA静脉注射、肌肉注射等均可产生明显的降压作用，存在明显的量-效关系，维持时间6-8周或更长，并且无明显的不良反应；采用腺病毒载体的基因治疗对Dahl盐敏感高血压大鼠具有明显的心血管保护作用。总之，从开展高血压基因治疗研究以来，所取得的成果已在长效降压、靶器官保护和无明显副作用方面呈现出良好的前景。, 百拇医药