抗肿瘤前体药物卡培他滨
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中国医药报
卡培他滨(capecitabine，CAP)化学名为5-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷，属胸苷合酶(TS)抑制药，是用化学方法将氟尿嘧啶(FU)进行化学结构改造而成的前体药物。它因含有氨甲酸结构，能以完整的分子形式被肠黏膜迅速吸收。CAP是一种具有靶向效应的口服氟嘧啶核苷类似物，可在肿瘤组织内选择性被激活而产生高浓度的活性细胞毒物质，从而改善肿瘤患者的耐受力，并使抗癌活性最大化。此外，又因其本身不显示生物活性，避免了口服FU引起的诸多不良反应。
■作用机制
FU于体内被代谢为一磷酸氟代脱氧尿苷和三磷酸氟尿苷，前者与亚叶酸形成复合物，抑制胸苷合成的限速酶胸苷酸合成酶；后者作为错误核苷酸进入RNA，干扰RNA的合成和功能，达到抗肿瘤效应。CAP作为前体药物有很好的靶向性，在肿瘤组织部位浓度更高。国外学者研究发现，CAP比FU优先浓集于肿瘤组织内。口服CAP治疗，在肿瘤内产生的FU浓度是血浆和肌肉中的127倍和22倍。直接静脉注射FU治疗，在肿瘤、血浆和肌肉中的浓度差异不显著。浓集于肿瘤组织内的CAP迅速释放出FU，继之分解出抗肿瘤活性物质，显著减少FU对患者的不良反应，提高耐受性，达到预期的治疗效果。
, 百拇医药
■临床评价
CAP对多种肿瘤，包括乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、宫颈癌以及FU耐药的肿瘤，均比其他氟嘧啶苷类似物或FU合用亚叶酸有更高的抗肿瘤活性。国内学者报道，对于晚期结肠直肠癌和转移性结肠直肠癌，CAP单独用药组的有效率为22.4%，显著高于FU合用亚叶酸组的13.3%。对事先进行过辅助治疗的肿瘤患者，两者有效率分别为21.1%和9.0%。而对有肺转移的患者，有效率分别为33.3%和10.3%。对只有一处转移灶的患者，有效率分别为37.8%和21.8%。国外学者报道，接受多程化疗并经紫杉醇治疗后病情有进展的转移性乳腺癌患者，CAP的总有效率为20%。接受过多西紫杉醇和紫杉醇治疗失败的转移性乳腺癌患者，96%先前亦接受过蒽环类药物治疗失败，间断给予CAP，结果总体有效率为26%。对于蒽环类药物治疗失败的转移性乳腺癌患者，分别给予CAP和紫杉醇治疗，结果两者有效率分别为36%和21%，且CAP组不良反应特别是中性粒细胞减少的发生率明显低于紫杉醇组。CAP与低剂量磷酰胺、甲氨蝶呤和FU(CMF方案)治疗既往未经治疗的晚期乳腺癌患者的比较显示，CAP组的总体有效率为30%，高于CMF组的16%；中位疾病进展时间和生存期长于CMF组。CAP间断方案对免疫疗法治疗失败的晚期肾细胞癌患者，总体有效率为21.7%，部分缓解率8.7%，手足综合征发生率为7.7%。CAP治疗中晚期胰腺癌，能减少疼痛，减少镇痛药用量。
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■不良反应
CAP的不良反应主要有贫血、腹泻、手足综合征、高胆红素血症、恶心、衰弱和腹痛等。在不影响疗效的基础上适当减少用药剂量，可减少不良反应的发生率和严重程度。服用CAP的患者腹痛、口炎、恶心、脱毛等症状明显轻于FU合用亚叶酸的患者，而呕吐和衰弱的发生率相似，但服用CAP产生手足综合征的概率要高于FU合用亚叶酸的患者，因而对这些患者应减少用药剂量。
■注意事项
孕妇、严重肾功能衰竭及对FU过敏的患者禁用CAP。中度肾功能衰竭者初始用量可为常量的75%，肝功能不良者不必调整CAP用量。但临床上和其他细胞毒药合用时仍应谨慎。此外，80岁以上的老人对药物的毒副作用更敏感，尤其是胃肠道毒性反应更易发生，应慎用。, 百拇医药
■作用机制
FU于体内被代谢为一磷酸氟代脱氧尿苷和三磷酸氟尿苷，前者与亚叶酸形成复合物，抑制胸苷合成的限速酶胸苷酸合成酶；后者作为错误核苷酸进入RNA，干扰RNA的合成和功能，达到抗肿瘤效应。CAP作为前体药物有很好的靶向性，在肿瘤组织部位浓度更高。国外学者研究发现，CAP比FU优先浓集于肿瘤组织内。口服CAP治疗，在肿瘤内产生的FU浓度是血浆和肌肉中的127倍和22倍。直接静脉注射FU治疗，在肿瘤、血浆和肌肉中的浓度差异不显著。浓集于肿瘤组织内的CAP迅速释放出FU，继之分解出抗肿瘤活性物质，显著减少FU对患者的不良反应，提高耐受性，达到预期的治疗效果。
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■临床评价
CAP对多种肿瘤，包括乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、宫颈癌以及FU耐药的肿瘤，均比其他氟嘧啶苷类似物或FU合用亚叶酸有更高的抗肿瘤活性。国内学者报道，对于晚期结肠直肠癌和转移性结肠直肠癌，CAP单独用药组的有效率为22.4%，显著高于FU合用亚叶酸组的13.3%。对事先进行过辅助治疗的肿瘤患者，两者有效率分别为21.1%和9.0%。而对有肺转移的患者，有效率分别为33.3%和10.3%。对只有一处转移灶的患者，有效率分别为37.8%和21.8%。国外学者报道，接受多程化疗并经紫杉醇治疗后病情有进展的转移性乳腺癌患者，CAP的总有效率为20%。接受过多西紫杉醇和紫杉醇治疗失败的转移性乳腺癌患者，96%先前亦接受过蒽环类药物治疗失败，间断给予CAP，结果总体有效率为26%。对于蒽环类药物治疗失败的转移性乳腺癌患者，分别给予CAP和紫杉醇治疗，结果两者有效率分别为36%和21%，且CAP组不良反应特别是中性粒细胞减少的发生率明显低于紫杉醇组。CAP与低剂量磷酰胺、甲氨蝶呤和FU(CMF方案)治疗既往未经治疗的晚期乳腺癌患者的比较显示，CAP组的总体有效率为30%，高于CMF组的16%；中位疾病进展时间和生存期长于CMF组。CAP间断方案对免疫疗法治疗失败的晚期肾细胞癌患者，总体有效率为21.7%，部分缓解率8.7%，手足综合征发生率为7.7%。CAP治疗中晚期胰腺癌，能减少疼痛，减少镇痛药用量。
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■不良反应
CAP的不良反应主要有贫血、腹泻、手足综合征、高胆红素血症、恶心、衰弱和腹痛等。在不影响疗效的基础上适当减少用药剂量，可减少不良反应的发生率和严重程度。服用CAP的患者腹痛、口炎、恶心、脱毛等症状明显轻于FU合用亚叶酸的患者，而呕吐和衰弱的发生率相似，但服用CAP产生手足综合征的概率要高于FU合用亚叶酸的患者，因而对这些患者应减少用药剂量。
■注意事项
孕妇、严重肾功能衰竭及对FU过敏的患者禁用CAP。中度肾功能衰竭者初始用量可为常量的75%，肝功能不良者不必调整CAP用量。但临床上和其他细胞毒药合用时仍应谨慎。此外，80岁以上的老人对药物的毒副作用更敏感，尤其是胃肠道毒性反应更易发生，应慎用。, 百拇医药