茚地那韦的药理及临床应用
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中华实用医药杂志
硫酸茚地那韦(Indinavir Sulfate)是一种特异性蛋白酶抑制剂，用于治疗艾滋病。商品名为佳息患(Crixiran)，由美国默克公司研制成功，1995年试用于临床，并于1996年3月13日在美国上市，目前国内正处于研发或新药申报阶段。
1 理化性状及药理作用
本品为硫酸盐白色或类白色结晶性粉末，易吸湿，极易溶于水和乙醇。结构式见图1:
硫酸茚地那韦能抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)的HIV-1和HIV-2蛋白酶，其对HIV-1的选择性大约是对HIV-2的10倍。硫酸茚地那韦是蛋白酶的竞争性抑制剂，它能与蛋白酶的活性部位直接结合，阻碍病毒颗粒成熟过程中病毒前体多蛋白的裂解过程，由此产生的不成熟的病毒颗粒不具有感染性，无法启动新一轮感染。硫酸茚地那韦对其它真核生物蛋白酶(包括人肾素，组织蛋白酶D，弹性蛋白酶和Xa因子)无明显的抑制作用。
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2 药代动力学
空腹状态时，硫酸茚地那韦被快速吸收，其达峰时间(T max )为0.8±0.3h。口服本品80mgq8h，AUCss为30，691±11，407nM·h，达峰浓度(C max )为12，617±4037nM，谷浓度为251±178nM。单次给药800mg的相对生物利用度约为65%。硫酸茚地那韦的血浆蛋白结合率约为60%。本品的消除半衰期(t 1/2 )为1.8±0.4h。硫酸茚地那韦主要在肝脏被代谢，代谢产物主要有7种:其中一种与葡萄糖醛酸结合，其余为氧化代谢产物。体外研究表明CYP3A4是硫酸茚地那韦氧化代谢过程中起主要作用的同工酶。药物经肾脏原型排泄不到20%，由于半衰期短，很快从体内清除。硫酸茚地那韦与高热量、高脂、高蛋白饮食同时服用时，将导致药物吸收速度减慢，吸收量减少，单剂量口服本品400mg，AUC降低约80%，C max 降低约85%;与清淡饮食同服时，将导致AUC和C max 降低约2%～8%，与清淡饮食同服6～8h后，硫酸茚地那韦的血药浓度相当于相应空腹状态的数值。轻度或中度的肝损伤能够导致硫酸茚地那韦代谢减慢，从而使AUC升高60%，半衰期延长至2.8±0.4h。性别和种族不影响本品的药代动力学参数。
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3 药物相互作用
本品不能与特非那定、西沙比利、阿司咪唑、三唑仑、咪唑安定、匹莫齐特、利福布丁或麦角衍生物同时服用。本品能抑制CYP3A4酶，而引起上述药物血浆浓度增高，可能会导致严重的甚至危及生命的不良反应。本品也不宜与辛伐他汀或洛伐他汀合用。本品与其它通过CY3A4途径代谢的HMG—CoA还原酶抑制剂合用时，会增加肌病(包括横纹肌溶解)的危险性。本品不宜与圣约翰草或含有圣约翰草的药品合用，本品与St John’s草合用时，会降低硫酸茚地那韦浓度而失去其抗病毒作用，可能导致HIV对本品或其他蛋白酶抑制剂产生耐药。
4 临床评价
本品适用于治疗成人及儿童HIV-1感染。本品能减缓艾滋病的发展进程及致死亡的危险性，增加总体存活率，使血清病毒核糖核酸处于持久性低水平，并使CD4细胞计数呈持久性升高。
一项多中心48周的开放随机试验中 [1] ，1251名有过核苷治疗经历的HIV患者被分为两组:一组用茚地那韦治疗，另一组用利托那韦。以存活和出现新的AIDS症状的时间以及死亡率来评价初步疗效，以不能坚持治疗和出现至少三级不良反应的时间来评价其毒性，疗效评价还包括CD4+细胞和RNA的反映。参加实验的两组共1251名患者的平均CD4+细胞数约20/mm 3，HIV-RNA平均复制数为4.9log10/ml。由于不良反应发生，利托那韦组和硫酸茚地那韦组分别有402人和205人未能完成预计的治疗。平均跟踪治疗了307天(利托那韦组304天，茚地那韦组309天)后，124名患者死亡(利托那韦组61人，茚地那韦组63人)，330例新的AIDS症状出现(利托那韦组170人，茚地那韦组160人)。CD4+细胞数在两组坚持治疗的患者中均有所升高，24周大约增加了100，48周大约增加了150。两组患者的体重也都有所增加。RNA检查发现两组均降低了约1.5log10/ml或更多。利托那韦组和茚地那韦组分别有400与338人出现了至少一种三级新的不良反应。结论是:茚地那韦在对RNA、CD4+和体重的作用上略好于利托那韦。为了评价茚地那韦与利托那韦联合用药的疗效，在一项40名对抗病毒疗法不敏感的患者参加的试验中 [2] ，患者血浆HIV-1的RNA>5000/ml，服用茚地那韦与利托那韦400/100mg bid。在治疗后4、12、24、48周及每3个月测CD4细胞计数和血清病毒核糖核酸。48周后血清病毒核糖核酸平均降低了3.83log10/ml，CD4细胞计数平均升高了167/mm 3 ，中途因故中断治疗的患者中血清病毒核糖核酸, 百拇医药
1 理化性状及药理作用
本品为硫酸盐白色或类白色结晶性粉末，易吸湿，极易溶于水和乙醇。结构式见图1:
硫酸茚地那韦能抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)的HIV-1和HIV-2蛋白酶，其对HIV-1的选择性大约是对HIV-2的10倍。硫酸茚地那韦是蛋白酶的竞争性抑制剂，它能与蛋白酶的活性部位直接结合，阻碍病毒颗粒成熟过程中病毒前体多蛋白的裂解过程，由此产生的不成熟的病毒颗粒不具有感染性，无法启动新一轮感染。硫酸茚地那韦对其它真核生物蛋白酶(包括人肾素，组织蛋白酶D，弹性蛋白酶和Xa因子)无明显的抑制作用。
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2 药代动力学
空腹状态时，硫酸茚地那韦被快速吸收，其达峰时间(T max )为0.8±0.3h。口服本品80mgq8h，AUCss为30，691±11，407nM·h，达峰浓度(C max )为12，617±4037nM，谷浓度为251±178nM。单次给药800mg的相对生物利用度约为65%。硫酸茚地那韦的血浆蛋白结合率约为60%。本品的消除半衰期(t 1/2 )为1.8±0.4h。硫酸茚地那韦主要在肝脏被代谢，代谢产物主要有7种:其中一种与葡萄糖醛酸结合，其余为氧化代谢产物。体外研究表明CYP3A4是硫酸茚地那韦氧化代谢过程中起主要作用的同工酶。药物经肾脏原型排泄不到20%，由于半衰期短，很快从体内清除。硫酸茚地那韦与高热量、高脂、高蛋白饮食同时服用时，将导致药物吸收速度减慢，吸收量减少，单剂量口服本品400mg，AUC降低约80%，C max 降低约85%;与清淡饮食同服时，将导致AUC和C max 降低约2%～8%，与清淡饮食同服6～8h后，硫酸茚地那韦的血药浓度相当于相应空腹状态的数值。轻度或中度的肝损伤能够导致硫酸茚地那韦代谢减慢，从而使AUC升高60%，半衰期延长至2.8±0.4h。性别和种族不影响本品的药代动力学参数。
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3 药物相互作用
本品不能与特非那定、西沙比利、阿司咪唑、三唑仑、咪唑安定、匹莫齐特、利福布丁或麦角衍生物同时服用。本品能抑制CYP3A4酶，而引起上述药物血浆浓度增高，可能会导致严重的甚至危及生命的不良反应。本品也不宜与辛伐他汀或洛伐他汀合用。本品与其它通过CY3A4途径代谢的HMG—CoA还原酶抑制剂合用时，会增加肌病(包括横纹肌溶解)的危险性。本品不宜与圣约翰草或含有圣约翰草的药品合用，本品与St John’s草合用时，会降低硫酸茚地那韦浓度而失去其抗病毒作用，可能导致HIV对本品或其他蛋白酶抑制剂产生耐药。
4 临床评价
本品适用于治疗成人及儿童HIV-1感染。本品能减缓艾滋病的发展进程及致死亡的危险性，增加总体存活率，使血清病毒核糖核酸处于持久性低水平，并使CD4细胞计数呈持久性升高。
一项多中心48周的开放随机试验中 [1] ，1251名有过核苷治疗经历的HIV患者被分为两组:一组用茚地那韦治疗，另一组用利托那韦。以存活和出现新的AIDS症状的时间以及死亡率来评价初步疗效，以不能坚持治疗和出现至少三级不良反应的时间来评价其毒性，疗效评价还包括CD4+细胞和RNA的反映。参加实验的两组共1251名患者的平均CD4+细胞数约20/mm 3，HIV-RNA平均复制数为4.9log10/ml。由于不良反应发生，利托那韦组和硫酸茚地那韦组分别有402人和205人未能完成预计的治疗。平均跟踪治疗了307天(利托那韦组304天，茚地那韦组309天)后，124名患者死亡(利托那韦组61人，茚地那韦组63人)，330例新的AIDS症状出现(利托那韦组170人，茚地那韦组160人)。CD4+细胞数在两组坚持治疗的患者中均有所升高，24周大约增加了100，48周大约增加了150。两组患者的体重也都有所增加。RNA检查发现两组均降低了约1.5log10/ml或更多。利托那韦组和茚地那韦组分别有400与338人出现了至少一种三级新的不良反应。结论是:茚地那韦在对RNA、CD4+和体重的作用上略好于利托那韦。为了评价茚地那韦与利托那韦联合用药的疗效，在一项40名对抗病毒疗法不敏感的患者参加的试验中 [2] ，患者血浆HIV-1的RNA>5000/ml，服用茚地那韦与利托那韦400/100mg bid。在治疗后4、12、24、48周及每3个月测CD4细胞计数和血清病毒核糖核酸。48周后血清病毒核糖核酸平均降低了3.83log10/ml，CD4细胞计数平均升高了167/mm 3 ，中途因故中断治疗的患者中血清病毒核糖核酸, 百拇医药