当前位置: 首页 > 药学版 > 新药快迅 > 新药研究
编号:10566741
肝癌治疗药物研究进展(下)
http://www.100md.com

     4.3.早期研究

    在体内、外研究提示延长药物暴露可以提高活性之后,诺拉曲特给药方案已被确定为连续5天静脉输注。在此使用方法下,Ⅰ期试验经对32例患者每日给药96~1040mg/m2,结果发现诺拉曲特的最大耐受剂量是904mg/m2/日,剂量限制毒性为中性白细胞减少并伴临床显著血小板减少和粘膜炎。试验观察到用药期间胸苷酸合成酶可被持续抑制并致产生抗增殖、抗肿瘤活性,而其血液学毒性则与药物剂量及其血浆浓度密切相关。依据上述数据,诺拉曲特Ⅱ期试验给药方案被推荐为连续5天静脉输注800mg/m2/日。以该推荐方案进行Ⅱ期试验,临床已见诺拉曲特对头颈部鳞癌、肝癌、结肠直肠癌和胰腺癌等具有客观抗肿瘤响应,现有关后续研究仍在继续进行之中。

    4.4.关键试验

    就业已进行过的Ⅱ期试验数据来看,诺拉曲特对肝癌的治疗效果最为突出。在一项美国完成的Ⅱ期试验中,51例不能切除或已转移肝癌患者接受每21日连续5日24小时静脉输注诺拉曲特795mg/m2/日(合诺拉曲特二盐酸盐1000mg/m2/日)治疗。共有28例患者至少接受了两个疗程药物治疗,而对其中26例可评价例予于评价,结果发现有2例(8%)部分响应、2例获得明显足于允许施行治愈性手术切除的较小响应,另见14例(54%)患者病情达到稳定。全部受试者的总平均存活时间是7个月,而在接受过至少两个疗程药物治疗患者中的平均存活时间为10个月,其中1例术

    后随访37个月时仍无病存活。与现行最为常用阿霉素治疗病史对照,诺拉曲特在这项小型有效性研究中表现出的疗效要高50%以上。该试验还确认诺拉曲特耐受性良好,其主要副反应是轻至中度的口炎、恶心、不适感和皮疹,但这些副反应的持续时间较短。

    受上述试验鼓舞并综合考虑市场因素,Eximias制药公司已决定将诺拉曲特的第一适应症开发目标定为不能切除肝癌并于2000年5月开始计划进行对照阿霉素的Ⅲ期临床试验。此试验名为“诺拉曲特对肝癌有效性”研究,其设计预案已在2000年8月获得FDA认可。按照这一预案,该关键研究为全球大规模、随机、双盲试验,它将在世界约66~85个临床中心进行,预计收治患者数不低于400人,试验目的则是证实诺拉曲特治疗不能切除肝癌到底能否提供优于阿霉素疗法的存活率益处。截止2002年11月,“诺拉曲特对肝癌有效性”研究注册患者数已超过预定人数的50%,而对已进行治疗140多例患者数据进行安全性分析亦表明诺拉曲特用药安全。为此,专为该试验而设立的一个独立“数据安全性监测委员会”已一致推荐可以继续进行此研究。研究计划于2003年底完成全部受试者注册,2004年上半年结束试验

    并随即提出新药申请。若最终研究结果能够重现Ⅱ期试验发现,则诺拉曲特有望在2005年早期获得FDA批准,从而为一向沉寂的肝癌治疗药物市场注入蓬勃生机。诺拉曲特现也在进行其口服给药治疗肝癌的Ⅱ期临床试验,后者对它简化用药条件具有重要显著意义。

    5.T-67研究进展

    5.1.基本信息

    T-67亦称T-138067或TI-138067,它是除诺拉曲特外又一个极具上市潜力的肝癌治疗药物。T-67由Tularik有限公司发现和开发,其化学名为2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧苯基)-苯磺胺酰,结构如下图2:

    T-67现正在美国和英国进行用于非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌和胶质瘤等的Ⅱ期试验,其中对不能切除肝癌一、二线治疗将于2003年早期进入甚为关键的Ⅱ/Ⅲ期研究阶段。

    5.2.作用特点

    T-67具有新颖化学结构,它为β-微管蛋白结合剂。微管作为细胞有丝分裂期间染色体分离所必需有丝分裂纺锤体的主要组份,其是由α和β-微管蛋白异二聚合而形成的一种线形聚合物。T-67属小分子化合物,它可选择性地与β-微管蛋白上的β1、β2和β4-同位型半胱氨酸发生共价结合,由此破坏微管聚合而使细胞不能分裂与增殖。T-67能够改变细胞形状,由此提示细胞骨架崩溃并显现出染色体倍性提高,最终导致细胞发生程序性死亡。T-67和微管蛋白的结合是不可逆的,这使其在临床前试验中显现出对已呈多药耐药性、包括耐紫杉醇(paclitaxel)、长春碱(vinblastine)、阿霉素和放线菌素D(actinomycin D)等肿瘤细胞系亦具活性。T-67也已在无胸腺裸鼠中表现出,它对敏感和多药耐药人肿瘤异种皮移植株具有同等肿瘤生长抑制效力。T-67具有广谱抗肿瘤活性,并可透过血脑屏障。

    5.3.肝癌研究

    T-67在对肝癌Ⅰ期试验中即见有已经三种化疗方案治疗患者获得部分响应,且此响应患者有的已经持续1年以上。以每周静脉输注1次165mg/m2剂量方案给药,T-67在Ⅱ期研究中显现出较低副反应和血液学毒性发生率。其中一项对35例无化疗史不能切除肝癌患者进行的Ⅱ期开放性试验发现,有3例(9%)患者部分响应,另13例(37%)患者病情获得稳定。另一项对35例已经一种化疗方案治疗不能切除肝癌患者进行的Ⅱ期开放性试验亦发现,有1例患者部分响应和6例患者病情得到稳定。上述两项Ⅱ期试验还提示,T-67的最适给药方案为每周1次静脉输注250mg/m2。采用这一剂量方案,Tu-larik有限公司已着手组织一项计划包括750例无化疗史不能切除肝癌患者的Ⅱ/Ⅲ期研究。后者将在美国、欧洲和亚洲数十个临床中心进行,其目的则是比较T-67和每3周1次静脉输注阿霉素60mg/m2方案的疗效。T-67的这一Ⅱ/Ⅲ期试验设计预案已经获得FDA的认可,它将于2003年早期正式展开。Tularik有限公司还在同时开发一个T-67类似物T-607,后者早期研究也已显现对肝癌有效并现正在进行用于肝癌治疗的Ⅱ期试验。

    6.结论与建议

    肝癌为全球第三大肿瘤死因,其年世界新诊患者数超过100万人。肝癌是一种极具侵袭性的恶性肿瘤,其患者自确诊后的平均6个月存活率不到50%,1年存活率为24%,5年存活率仅5%。肝癌预后如此之差,其发病率又与甚为流行的乙型和丙型肝炎病毒感染密切相关,而它现有治疗手段却极有限,迄今尚无正式获准有效治疗药物。鉴于我国实属肝癌高发区域,加之乙型和丙型肝炎病毒感染人群甚广,国内肝癌发病率仍有上升趋向,故关注并重视肝癌治疗药物的研究进展理应成为我国医药界义不容辞的工作内容之一。现行肝癌治疗药物以阿霉素和氟尿嘧啶等最为常用,但这些药物对肝癌、尤是不能切除肝癌患者的治疗有效率过低且无明显延命效果。相比之下,正在研究中的诺拉曲特和T-67已在早期试验中显现具有存活率益处并能改善有关症状,今后研究动向及其结果令人期盼。诺拉曲特和T-67很可能在2005和

    2006年分别获准上市。笔者肯望国内医药界对此两新药研究予于充分重视,而符合社会和临床需求药物的市场自然是不成问题的。诺拉曲特和T-67的社会和临床、市场价值非常明显。(马培奇)
    婵犵數濮烽弫鎼佸磿閹寸姴绶ら柦妯侯棦濞差亝鍋愰悹鍥皺椤︻厼鈹戦悩缁樻锭婵炲眰鍊濋、姘舵焼瀹ュ棛鍘卞┑鐐村灥瀹曨剟寮搁妶鍡愪簻闁冲搫鍟崢鎾煛鐏炲墽鈽夐柍钘夘樀瀹曪繝鎮欏顔介獎闂備礁鎼ˇ顐﹀疾濠婂吘娑㈠礃椤旇壈鎽曞┑鐐村灦鑿ら柡瀣叄閻擃偊宕堕妸锕€鐨戦梺绋款儐閹歌崵绮嬮幒鏂哄亾閿濆簼绨介柛鏃撶畱椤啴濡堕崱妤€娼戦梺绋款儐閹瑰洭寮诲☉銏″亹鐎规洖娲㈤埀顒佸笚娣囧﹪宕f径濠傤潓闂佸疇顫夐崹鍨暦閸洖鐓橀柣鎰靛墰娴滄瑩姊虹拠鏌ヮ€楃紒鐘茬Ч瀹曟洟宕¢悙宥嗙☉閳藉濮€閻橀潧濮︽俊鐐€栫敮鎺椝囬鐐村€堕柨鏃傜摂濞堜粙鏌i幇顒佲枙闁稿孩姊归〃銉╂倷閸欏鏋犲銈冨灪濡啫鐣烽妸鈺婃晣闁绘劙娼ч幖绋库攽閻樺灚鏆╅柛瀣█楠炴捇顢旈崱妤冪瓘闂佽鍨奸悘鎰洪鍕吅闂佺粯锚閸氣偓缂佹顦靛娲箰鎼达絿鐣甸梺鐟板槻椤戝鐣烽悽绋块唶婵犮埄浜濆Λ鍐极閸屾粎椹抽悗锝庝簻婵″ジ姊绘担鍛婃喐闁稿鍋ら獮鎰板箮閽樺鎽曢梺鍝勬储閸ㄥ綊鐛姀銈嗙厸闁搞儮鏅涘瓭婵犵鈧尙鐭欓柡宀嬬秮婵偓闁宠桨鑳舵禒鈺冪磽閸屾氨孝闁挎洦浜悰顔界節閸ャ劍娅㈤梺缁樓圭亸娆撴偪閳ь剚淇婇悙顏勨偓鏍箰妤e啫纾婚柣鏂挎憸椤╃兘鏌熼幍顔碱暭闁抽攱鍨块弻娑㈡晜鐠囨彃绗岄梺鑽ゅ枑閸f潙煤椤忓嫀褔鏌涢妷顔惧帥婵炶偐鍠栧娲礃閸欏鍎撻梺鐟板暱濮橈妇鎹㈠鑸碘拻濞达絽鎳欒ぐ鎺戝珘妞ゆ帒鍊婚惌娆撴煙閻戞﹩娈曢柛濠傜仛閵囧嫰寮崹顔规寖缂佺偓鍎抽妶鎼佸蓟閿熺姴绀冮柕濞垮劗閸嬫挾绮欓幐搴㈢槑濠电姷鏁告慨顓㈠箯閸愵喖绀嬮柛顭戝亞閺夊綊鏌f惔銏╁晱闁哥姵鐗犻幃銉╂偂鎼达絾娈惧┑顔姐仜閸嬫挸鈹戦埄鍐憙妞わ附濞婇弻娑㈠箻閺夋垹浠哥紓浣虹帛缁嬫捇鍩€椤掍胶鈯曞畝锝呮健閹本绻濋崑鑺ユ閹晠宕f径瀣瀾闂備浇妗ㄧ欢锟犲闯閿濆鈧線寮撮姀鈩冩珕闂佽姤锚椤︿粙鍩€椤掍胶鈽夐柍瑙勫灴閺佸秹宕熼锛勬崟濠电姭鎷冮崨顔界彧缂備緡鍠楅悷锔炬崲濠靛鐐婇柕濞у啫绠版繝鐢靛О閸ㄧ厧鈻斿☉銏℃櫇闁靛牆顦Ч鏌ユ煛閸モ晛鏋戦柛娆忕箻閺岋綁鎮㈤悡搴濆枈濠碘槅鍨崑鎾绘⒒娴h姤銆冪紒鈧担铏圭煋闁圭虎鍠楅崑鈺傜節闂堟侗鍎忕紒鈧崘鈹夸簻妞ゆ挾鍠庨悘锝夋煙鐎电ǹ鍘存慨濠勭帛閹峰懐绮电€n亝鐣伴梻浣告憸婵敻骞戦崶褏鏆︽繝闈涳功閻も偓濠电偞鍨兼ご鎼佸疾閿濆洨纾介柛灞剧懅閸斿秴鐣濋敐鍛仴闁糕斂鍨藉顕€宕奸悢鍝勫箺闂備胶鎳撻顓㈠磿閹寸偟鐟规繛鎴欏灪閻撴洟鏌¢崒姘变虎闁哄棴缍侀弻鈥崇暆鐎n剛鐦堥悗瑙勬礃鐢帡锝炲┑瀣垫晣闁绘﹢娼ч獮鈧紓鍌氬€搁崐鐑芥倿閿曞倶鈧啴宕ㄥ銈呮喘閺屽棗顓奸崨顖氬Е婵$偑鍊栫敮鎺楀窗濮橆兗缂氶柟閭﹀枤绾惧吋銇勯弮鍥т汗缂佺姴顭烽弻銊モ攽閸繀妲愰梺杞扮閸熸潙鐣烽幒鎴僵闁告鍋為幉銏ゆ⒒娴h棄鍚瑰┑鐐╁亾缂傚倸鍊归懝楣冨煝瀹ュ鏅查柛銉㈡櫇閻撳姊洪崜鑼帥闁哥姵鎹囬崺鈧い鎺嶇缁楁帗銇勯锝囩疄妞ゃ垺锕㈤幃鈺咁敃閿濆孩缍岄梻鍌氬€风欢姘缚瑜嶇叅闁靛牆鎮垮ú顏勎╅柍杞拌兌閸旓箑顪冮妶鍡楃瑨闁稿妫濆銊╂偋閸垻顔曟繝銏f硾椤戝洤煤鐎电硶鍋撶憴鍕8闁搞劏濮ゆ穱濠囧醇閺囩偟鍊為梺闈浨归崕鐑樺閺囥垺鐓熼柣鏂挎憸閻苯顭胯椤ㄥ牓寮鍢夋棃宕崘顏嗏棨濠电姰鍨奸崺鏍礉閺嶎厼纾婚柨婵嗩槹閻撴洟鏌曟径妯虹仩妞も晩鍓欓埥澶愬箻閻熸壆姣㈢紓浣介哺鐢岣胯箛娑樜╃憸蹇涙偩婵傚憡鈷戠憸鐗堝俯濡垵鈹戦悙鈺佷壕闂備浇顕栭崰妤冨垝閹捐绠板┑鐘插暙缁剁偛顭跨捄铏圭伇婵﹦鍋撶换婵嬫偨闂堟稐绮跺銈嗘处閸樹粙骞堥妸锔哄亝闁告劑鍔嶅Σ顒勬⒑閸濆嫮鈻夐柛妯恒偢瀹曞綊宕掗悙瀵稿帾婵犵數鍋熼崑鎾斥枍閸℃稒鐓曢悗锝冨妼婵″ジ妫佹径鎰叆婵犻潧妫欓崳褰掓煛閸℃瑥鏋戝ǎ鍥э躬椤㈡稑顫濋崡鐐╁徍婵犳鍠栭敃銉ヮ渻娴犲鈧線寮撮姀鈩冩珳闂佺硶鍓濋悷锕傤敇婵犳碍鈷掑ù锝堟鐢盯鏌熺喊鍗炰簽闁瑰箍鍨归埞鎴犫偓锝庡墮缁侊箓鏌f惔顖滅У闁哥姵鐗滅划濠氭晲閸℃瑧鐦堟繝鐢靛Т閸婃悂顢旈锔界厵闁哄鍋勬慨鍌涙叏婵犲啯銇濇鐐村姈閹棃鏁愰崒娑辨綌闂傚倷绀侀幖顐︽偋濠婂牆绀堥柣鏃堫棑閺嗭箓鏌i悢绋款棎闁割偒浜弻娑㈠即閵娿儱瀛e┑鐐存綑鐎氼剟鈥旈崘顔嘉ч柛鈩冾殘閻熸劙姊虹紒妯洪嚋缂佺姵鎸搁锝夊箮缁涘鏅滈梺鍓插亞閸犳捇宕㈤柆宥嗏拺闁荤喓澧楅幆鍫㈢磼婢跺缍戦柣锝囨暬瀹曞崬鈽夊▎鎴濆笚闁荤喐绮嶇划鎾崇暦濠婂喚娼╂い鎺戭槹閸嶇敻姊洪棃娴ュ牓寮插⿰鍫濈;闁稿瞼鍋為悡銉╂煟閺傛寧鎯堢€涙繈鏌i悢鍝ユ嚂缂佺姵鎹囬悰顕€寮介鐐殿啇濡炪倖鎸鹃崑鐔哥椤栨粎纾藉ù锝嗗絻娴滅偓绻濋姀锝嗙【闁愁垱娲濋妵鎰板箳閹寸媭妲梻浣呵圭换妤呭磻閹邦兘鏋旈柕鍫濐槹閳锋垹绱撴担璐細缂佺姵鐗犻弻锝夊煛婵犲倻浠╅梺浼欑悼閸忔﹢寮幘缁樺亹闁肩⒈鍓﹀Σ浼存⒒娴h棄浜归柍宄扮墦瀹曟粌顫濇0婵囨櫓闂佺鎻梽鍕煕閹达附鍋i柛銉岛閸嬫捇鎼归銈勭按闂傚倷绀侀幉锟犲蓟閵婏富娈介柟闂寸閻撴繈鏌熼幑鎰靛殭缂佺媴缍侀弻锝夊箛椤撶喓绋囧銈呭閹告悂鍩為幋锔藉亹閻犲泧鍐х矗闂備礁鎽滈崳銉╁垂閸洜宓侀柛鈩冪☉绾惧吋鎱ㄩ敐搴″箹缂傚秴锕獮鍐煛閸涱厾顔岄梺鍦劋缁诲倹淇婇柨瀣瘈闁汇垽娼цⅴ闂佺ǹ顑嗛幑鍥蓟閻斿皝鏋旈柛顭戝枟閻忔挾绱掓ィ鍐暫缂佺姵鐗犲濠氭偄鐞涒€充壕闁汇垻娅ラ悷鐗堟瘎闂佽崵鍠愮划搴㈡櫠濡ゅ懏鍋傞柨鐔哄Т閽冪喐绻涢幋娆忕仼缂佺姵濞婇弻锟犲磼濮樿鲸鐨戦梺鍝勵儏閹冲酣鍩為幋锔藉€烽柛娆忣槸濞咃綁姊绘担绋跨盎缂佽尙鍋撶粚杈ㄧ節閸パ咁啋濡炪倖妫佹慨銈呪枍閵忋倖鈷戦悹鎭掑妼濞呮劙鏌熼崙銈嗗

   闂傚倷娴囬褍霉閻戣棄鏋佸┑鐘宠壘绾捐鈹戦悩鍙夋悙缂佹劖顨婇弻锟犲炊閳轰焦鐏侀梺宕囨嚀缁夋挳鍩為幋锔藉亹闁告瑥顦伴幃娆忊攽閳藉棗浜濋柨鏇樺灲瀵鈽夐姀鐘栥劑鏌曡箛濠傚⒉闁绘繃鐗犻幃宄扳堪閸愩劎鐩庨梺鐟板殩閹凤拷  闂傚倸鍊搁崐鐑芥嚄閼哥數浠氱紓鍌欒兌缁垶銆冮崨鏉戠厺鐎广儱顦崡鎶芥煏韫囨洖校闁诲寒鍓熷铏圭磼濡搫顫庨梺绋跨昂閸婃繂鐣烽弴鐐垫殕闁告洦鍓涢崢浠嬫⒑闁稑宓嗘繛浣冲嫭娅犳い鏂款潟娴滄粓骞栭幖顓炵仭閻庢熬鎷�  闂傚倸鍊峰ù鍥х暦閸偅鍙忛柡澶嬪殮濞差亜围闁搞儻绲芥禍鐐叏濡厧甯堕柣蹇ラ檮閵囧嫰濮€閿涘嫭鍣板Δ鐘靛仜椤戝寮崘顔肩劦妞ゆ帒鍊婚惌鍡涙煕閺囥劌鐏¢柣鎾跺枑娣囧﹪顢涘┑鎰缂備浇灏畷鐢垫閹炬剚鍚嬮煫鍥ㄦ煥椤忥拷  闂傚倸鍊搁崐鐑芥嚄閸洖绠犻柟鎹愵嚙鐟欙箓鎮楅敐搴″闁搞劍绻堥獮鏍庨鈧俊鑲╃棯閹佸仮闁哄本娲樼换娑㈡倷椤掍胶褰呴梻浣告啞椤ㄥ棙绻涙繝鍥ц摕闁斥晛鍟欢鐐烘倵閿濆簼绨介柛鏃偳归埞鎴﹀煡閸℃浼堥梺鐟板殩閹凤拷