I期药物临床试验设计与操作(下)
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3 临床药代动力学研究
3.1 研究目的和一般要求 研究的目的是了解新药在人体内的吸收、分布与消除的规律，为制定合理的给药方案提供依据。一般要求作单剂给药的药代动力学。应尽量采用灵敏、专一的检测技术测定药物的血(或尿)浓度。
按给药途径，选择推荐临床治疗用的剂量,确定用药后12～72h内(视具体药物而定)的血药浓度，并计算药代动力学参数。有条件时可研究多次给药后的药代动力学。
对于可供静脉与肌肉两种途径注射的制剂，应分别作两种给药途径的研究。单供肌内注射的制剂，最好能与国外的相同品种药物进行比较，并求出试验药品的相对生物利用度。
对健康受试者的药代动力学研究，需提供以下研究资料：详细的药代动力学研究方法，受试者观察记录表(包括体检表)，血(或尿)药浓度测定原始数据及结果，药代动力学计算公式，药代动力学参数(包括Cmax，Tmax，t1/2，Vd，K，Cl和AUC)[3]和对Ⅱ期临床试验给药方案的建议等。
, 百拇医药
3.2 药代动力学研究的实施 药代动力学研究的实施，包括生物样本的分析方法，研究设计及具体的规范要求等，与生物利用度研究多有类似之处。
3.2.1 受试者的选择 一般选择19～40岁的健康志愿者男性，同一批试验受试者的年龄不宜相差10岁。体重为标准体重±10%。标准体重可查表，或用公式计算。标准体重(kg)=：[身高(cm)-80]×0.7或[身高(cm)-170]×0.6+62。
3.2.2 取样点 取样点的设计对实验结果的可靠性起着十分重要的作用。服药前应取空白血样。一个完整的药-时曲线应包括吸收相、平衡相和消除相。一般在吸收相及平衡相应各有2～3个取样点，消除相内有5～6个以上取样点。整个采样时间至少应为3～5个半衰期，或采样持续到血药浓度为Cmax的1/10～1/20以后。所采血样应尽快分析或立即冷冻、冷藏至分析。 取血期间应充分保证受试者的休息。总取血量不超过300ml。
, 百拇医药 3.2.3 研究过程 受试者禁食过夜(10h以上)，于次日早晨空腹服药(用150～250ml温开水送服)。服药1～2h后可定时定量饮水，4h后方允许进统一饮食。受试者服药后，按要求于不同时间取静脉血。服药后应避免剧烈活动，不取卧位(特殊情况除外，如眩晕等)。取血应在有临床监护条件的室内进行。
关于服药后饮水、进餐的时间、量、种类等问题，各试验单位在实际操作中的做法不完全一致，总的原则是：尽可能保持试验条件的均衡性。
我们认为，服药时的饮水量宜相对固定。服药以后的饮水时间可在1h后进行。强调定时定量饮水(如每小时饮水100或200ml)，每一受试者的饮水量可有少量差别，但饮水次数、量应接近。试验期间，不得服用茶、咖啡及饮料等。对口服药物的体内过程有显著影响的果汁饮料如葡萄柚汁(grapefruit juice)，也不得饮用。
进统一饮食问题(主要指试验日的中餐或中、晚餐)，暂时还不太可能做到精确计算食物中各种营养素和热卡等。但应注意，进食的量要适中，宜荤、素搭配，宁清淡而不油腻。进餐的时间，最好在给药后4h(如药物半衰期短，也可在给药后3h)。在用微生物法测定抗菌药物血浓度的试验中，进餐的菜肴中应避免含有大蒜、洋葱、蒜苗等蔬菜，否则可能会改变进餐后所采血样的药物抑菌圈的大小，进而影响试验结果的准确性。
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3.2.4 临床观察 观察受试者用药后发生的不良反应；出现异常情况或不良反应时应采取相应的措施，有关的观察应予以记录。
4 生物样品的测定方法
应建立生物样品中药物及其代谢产物的分离方法和灵敏专一的测试技术，同时提供不同的生物样品测定的标准曲线及制备方法，高、中、低3个剂量的回收率，日间、日内变异系数。
4.1 灵敏度 用最低限量(limit of quantitation, LOQ)表示。LOQ是标准曲线上的最低浓度，要求至少能检测出3～5个半衰期或能检出Cmax的1/10～1/20浓度。
4.2 特异性 必须证明所测的物质为原型药物或需测的代谢物，内源性物质和相应的代谢物应不得干扰样品的测定。对于色谱法至少要提供空白样本图和用药后的样本图。要做到所测物质与杂质及代谢物基线分离。
4.3 精密度 用日间和日内相对标准差RSD(即变异系数CV)表示。要求在标准曲线范围内至少选高、中、低3种浓度水平进行方法学精密度研究，并分别接近标准曲线的上限、LOQ附近，另一个为中间浓度。每种浓度水平至少要重复5次以上。
关于RSD，有关的《指导原则》中要求, 百拇医药
3.1 研究目的和一般要求 研究的目的是了解新药在人体内的吸收、分布与消除的规律，为制定合理的给药方案提供依据。一般要求作单剂给药的药代动力学。应尽量采用灵敏、专一的检测技术测定药物的血(或尿)浓度。
按给药途径，选择推荐临床治疗用的剂量,确定用药后12～72h内(视具体药物而定)的血药浓度，并计算药代动力学参数。有条件时可研究多次给药后的药代动力学。
对于可供静脉与肌肉两种途径注射的制剂，应分别作两种给药途径的研究。单供肌内注射的制剂，最好能与国外的相同品种药物进行比较，并求出试验药品的相对生物利用度。
对健康受试者的药代动力学研究，需提供以下研究资料：详细的药代动力学研究方法，受试者观察记录表(包括体检表)，血(或尿)药浓度测定原始数据及结果，药代动力学计算公式，药代动力学参数(包括Cmax，Tmax，t1/2，Vd，K，Cl和AUC)[3]和对Ⅱ期临床试验给药方案的建议等。
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3.2 药代动力学研究的实施 药代动力学研究的实施，包括生物样本的分析方法，研究设计及具体的规范要求等，与生物利用度研究多有类似之处。
3.2.1 受试者的选择 一般选择19～40岁的健康志愿者男性，同一批试验受试者的年龄不宜相差10岁。体重为标准体重±10%。标准体重可查表，或用公式计算。标准体重(kg)=：[身高(cm)-80]×0.7或[身高(cm)-170]×0.6+62。
3.2.2 取样点 取样点的设计对实验结果的可靠性起着十分重要的作用。服药前应取空白血样。一个完整的药-时曲线应包括吸收相、平衡相和消除相。一般在吸收相及平衡相应各有2～3个取样点，消除相内有5～6个以上取样点。整个采样时间至少应为3～5个半衰期，或采样持续到血药浓度为Cmax的1/10～1/20以后。所采血样应尽快分析或立即冷冻、冷藏至分析。 取血期间应充分保证受试者的休息。总取血量不超过300ml。
, 百拇医药 3.2.3 研究过程 受试者禁食过夜(10h以上)，于次日早晨空腹服药(用150～250ml温开水送服)。服药1～2h后可定时定量饮水，4h后方允许进统一饮食。受试者服药后，按要求于不同时间取静脉血。服药后应避免剧烈活动，不取卧位(特殊情况除外，如眩晕等)。取血应在有临床监护条件的室内进行。
关于服药后饮水、进餐的时间、量、种类等问题，各试验单位在实际操作中的做法不完全一致，总的原则是：尽可能保持试验条件的均衡性。
我们认为，服药时的饮水量宜相对固定。服药以后的饮水时间可在1h后进行。强调定时定量饮水(如每小时饮水100或200ml)，每一受试者的饮水量可有少量差别，但饮水次数、量应接近。试验期间，不得服用茶、咖啡及饮料等。对口服药物的体内过程有显著影响的果汁饮料如葡萄柚汁(grapefruit juice)，也不得饮用。
进统一饮食问题(主要指试验日的中餐或中、晚餐)，暂时还不太可能做到精确计算食物中各种营养素和热卡等。但应注意，进食的量要适中，宜荤、素搭配，宁清淡而不油腻。进餐的时间，最好在给药后4h(如药物半衰期短，也可在给药后3h)。在用微生物法测定抗菌药物血浓度的试验中，进餐的菜肴中应避免含有大蒜、洋葱、蒜苗等蔬菜，否则可能会改变进餐后所采血样的药物抑菌圈的大小，进而影响试验结果的准确性。
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3.2.4 临床观察 观察受试者用药后发生的不良反应；出现异常情况或不良反应时应采取相应的措施，有关的观察应予以记录。
4 生物样品的测定方法
应建立生物样品中药物及其代谢产物的分离方法和灵敏专一的测试技术，同时提供不同的生物样品测定的标准曲线及制备方法，高、中、低3个剂量的回收率，日间、日内变异系数。
4.1 灵敏度 用最低限量(limit of quantitation, LOQ)表示。LOQ是标准曲线上的最低浓度，要求至少能检测出3～5个半衰期或能检出Cmax的1/10～1/20浓度。
4.2 特异性 必须证明所测的物质为原型药物或需测的代谢物，内源性物质和相应的代谢物应不得干扰样品的测定。对于色谱法至少要提供空白样本图和用药后的样本图。要做到所测物质与杂质及代谢物基线分离。
4.3 精密度 用日间和日内相对标准差RSD(即变异系数CV)表示。要求在标准曲线范围内至少选高、中、低3种浓度水平进行方法学精密度研究，并分别接近标准曲线的上限、LOQ附近，另一个为中间浓度。每种浓度水平至少要重复5次以上。
关于RSD，有关的《指导原则》中要求, 百拇医药