氟伐他汀治疗对肌酸磷酸激酶的影响
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Renee Benghozi等
由于有确凿的证据证明能够降低心血管事件的发生率，他汀类药物(3-羟基-3-甲基戊二酰酶A还原酶抑制剂)已成为最常用的高胆固醇血症的治疗药物。通常该类药物耐受性良好，安全性良好。他汀类药物的严重不良反应很少见，主要为肌肉病变，定义为肌酸磷酸激酶(CK)升高≥ 10倍正常值上限(ULN)，且伴有肌肉疼痛和肌无力症状。如果误诊或未及时停药，将可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭。采用他汀类药物降脂治疗需要坚持长期用药，因此，注意肌肉病变的不良反应的发生仍然是很重要的。不同的他汀类药物，肌肉病变和/或CK升高的发生率可能存在显著差异。本研究通过荟萃分析评价了与氟伐他汀治疗相关的CK升高的发生率。
资料和方法
研究数据来自诺华制药公司1987年到2001年间进行的所有氟伐他汀(商品名：来适可)研究。该荟萃分析包括所有接受安慰剂、氟伐他汀20mg和40mg或氟伐他汀缓释片80mg(LescolXL)，并进行过CK值监测的患者,以及接受活性对照或氟伐他汀合并其它降脂药治疗的患者。该荟萃分析所涵盖的是来适可胶囊治疗原发性高胆固醇血症和混合型高胆固醇血症 的基础研究。资料还包括1999年氟伐他汀缓释片报批时的注册文件，以及3个80mg氟伐他汀缓释片的阳性对照补充试验的数据。另外还包括一项研究氟伐他汀长期治疗降低心血管事件发生率的多中心双盲试验，一项氟伐他汀预防经皮冠状动脉成形术后再狭窄的试验，一项以血管造影为终点的试验，研究氟伐他汀对低密度脂蛋白胆固醇升高的患者冠状动脉粥样硬化的影响，以及一组IV期临床试验，一项在老年患者中评价80mg氟伐他汀缓释片的有效性和安全性的试验结果也被包括在内。该荟萃分析共涉及8 951例患者。
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4个治疗组间的总体平均治疗时间不同。安慰剂组平均治疗27.6周，氟伐他汀20mg组治疗16.5周，氟伐他汀40gm组治疗30.1周，氟伐他汀80mg缓释片组治疗17.5周，安慰剂组治疗时间范围为0.4～141.3周，氟伐他汀20mg组治疗时间范围为0.1～156.0周，氟伐他汀40mg组治疗时间范围为0.1～146.3周，氟伐他汀80mg缓释片组治疗时间范围为0.7～55.6周。
计算不同治疗组中CK≥ 10倍ULN的患者总数和百分数；计算不同组、不同性别和年龄( 48 周时CK≥ 5 倍ULN的患者总数和百分数。用Fisher´sexaet test来进行CK升高发生率的比较。在CK≥ 5倍ULN 的患者中，各治疗组的肌肉骨骼不良反应发生率均升高。对各治疗组中基线到终点低密度脂蛋白胆固醇中位百分数的变化进行了评价。对数据进行描述性统计分析。CK值≥ 5倍ULN被视为中度升高，CK值≥ 10倍ULN被视为重度升高。
结 果
, 百拇医药
研究对象的人口统计学特征见表1。低密度脂蛋白胆固醇中位百分数的变化如下：安慰剂组为-1.6%，氟伐他汀20mg组为-19.8%，氟伐他汀40mg组为-23.2%，氟伐他汀80mg缓释组为-33.8%。对于各氟伐他汀治疗组而言，CK≥ 5倍ULN或CK≥ 10倍ULN的患者比例很低，与安慰剂组相比无显著升高(表2)。 未发现CK升高的发生率有剂量相关性增加。在氟伐他汀80mg缓释片组中，无一例患者CK≥ 10倍ULN。年龄 48周的患者CK≥ 5倍ULN的发生率略高于治疗时间≤ 48周的患者。这种趋势提示，由于进行较长时间的监测，检测出异常CK水平的机会也较大。但是治疗时间> 48周的患者CK升高的发生率与安慰剂组相比无显著差异。因此，没有证据表明，氟伐他汀治疗时间越长，与其相关的CK升高风险越大。
表1 人口统计学特征
变 量安慰剂(n=2 323)氟伐他汀20mg(n=2 590)氟伐他汀40mg(n=4 369) 氟伐他汀80mg*(n=1 724)
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年龄(x±s，岁)61.0±12.7952.2±11.4956.0±13.3662.1±12.70
白种人2205(94.9%)2386(92.1%)4065(93.0%)1606(93.2%)
非白种人118(5.1%)204(7.9%)288(6.6%)118(6.8%)
男性48周11/342(3.2%)6/221(2.7%)13/787(1.7%)0/4(0.0%)
CK≥10倍 ULN***5(0.2%)4(0.2%)13(0.3%)0(0.0%)
*：缓释制剂；**：除了氟伐他汀80mg组之外，安慰剂组与氟伐他汀治疗组无显著性差异，安慰剂组CK≥ 5倍ULN的发生率高于氟伐他汀80mg组(P=0.0247)；***：安慰剂组与氟伐他汀治疗组间无显著性差异。
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对于CK≥ 5倍ULN的患者，4个治疗组间肌肉骨骼系统不良反应事件发生率的差异无临床意义。与安慰剂组(35.0%)相比，治疗组肌肉骨骼系统不良反应的发生率分别为：氟伐他汀20mg组23.8%、氟伐他汀40mg组33.3%，氟伐他汀80mg缓释片组0%。
讨 论
尽管目前临床上应用的他汀类药物在结构上有很大差异，它们都有导致肌肉病变的可能性，这说明肌肉病变的发病机制与其作用机制有关。在目前应用的他汀类药物中，CK升高的发生率和肌病发生率可能存在差异。在洛伐他汀治疗48周的“洛伐他汀扩大临床评价(EXCEL)”研究中，CK≥ 10倍ULN的比例在用药剂量为20mg/d的人群中为0.2%，在用药剂量为40mg每日两次的人群中为0.5%。在EXCEL研究的安慰剂组中，该比例为0.4%。在为期8周的西立伐他汀研究中，CK≥ 10倍ULN的比例在用药剂量为0.4mg/d的人群(n=145)中为1.0%，在用药剂量为0.8mg/d的人群(n=776)中为1.3%，在该研究中，90例年龄> 65岁的女性患者中有5例(5.6%)CK≥ 10倍ULN。荟萃分析资料显示，无论性别、年龄和时间如何，氟伐他汀导致CK显著升高的发生率都较低。这可能是由于氟伐他汀的高蛋白结合率降低了其诱发肌肉病变的可能性。
结 论
通过对接受氟伐他汀20mg、40mg和80mg缓释剂治疗的高胆固醇血症患者进行大样本人群荟萃分析发现，氟伐他汀组CK显著升高的发生率很低，与安慰剂组相比没有显著性差异。此结果同样适用于 65岁的男性和女性。使用较大剂量的氟伐他汀没有出现CK升高。(译自Am J Cardiol 2002,89)
中国医学论坛报, http://www.100md.com
由于有确凿的证据证明能够降低心血管事件的发生率，他汀类药物(3-羟基-3-甲基戊二酰酶A还原酶抑制剂)已成为最常用的高胆固醇血症的治疗药物。通常该类药物耐受性良好，安全性良好。他汀类药物的严重不良反应很少见，主要为肌肉病变，定义为肌酸磷酸激酶(CK)升高≥ 10倍正常值上限(ULN)，且伴有肌肉疼痛和肌无力症状。如果误诊或未及时停药，将可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭。采用他汀类药物降脂治疗需要坚持长期用药，因此，注意肌肉病变的不良反应的发生仍然是很重要的。不同的他汀类药物，肌肉病变和/或CK升高的发生率可能存在显著差异。本研究通过荟萃分析评价了与氟伐他汀治疗相关的CK升高的发生率。
资料和方法
研究数据来自诺华制药公司1987年到2001年间进行的所有氟伐他汀(商品名：来适可)研究。该荟萃分析包括所有接受安慰剂、氟伐他汀20mg和40mg或氟伐他汀缓释片80mg(LescolXL)，并进行过CK值监测的患者,以及接受活性对照或氟伐他汀合并其它降脂药治疗的患者。该荟萃分析所涵盖的是来适可胶囊治疗原发性高胆固醇血症和混合型高胆固醇血症 的基础研究。资料还包括1999年氟伐他汀缓释片报批时的注册文件，以及3个80mg氟伐他汀缓释片的阳性对照补充试验的数据。另外还包括一项研究氟伐他汀长期治疗降低心血管事件发生率的多中心双盲试验，一项氟伐他汀预防经皮冠状动脉成形术后再狭窄的试验，一项以血管造影为终点的试验，研究氟伐他汀对低密度脂蛋白胆固醇升高的患者冠状动脉粥样硬化的影响，以及一组IV期临床试验，一项在老年患者中评价80mg氟伐他汀缓释片的有效性和安全性的试验结果也被包括在内。该荟萃分析共涉及8 951例患者。
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4个治疗组间的总体平均治疗时间不同。安慰剂组平均治疗27.6周，氟伐他汀20mg组治疗16.5周，氟伐他汀40gm组治疗30.1周，氟伐他汀80mg缓释片组治疗17.5周，安慰剂组治疗时间范围为0.4～141.3周，氟伐他汀20mg组治疗时间范围为0.1～156.0周，氟伐他汀40mg组治疗时间范围为0.1～146.3周，氟伐他汀80mg缓释片组治疗时间范围为0.7～55.6周。
计算不同治疗组中CK≥ 10倍ULN的患者总数和百分数；计算不同组、不同性别和年龄( 48 周时CK≥ 5 倍ULN的患者总数和百分数。用Fisher´sexaet test来进行CK升高发生率的比较。在CK≥ 5倍ULN 的患者中，各治疗组的肌肉骨骼不良反应发生率均升高。对各治疗组中基线到终点低密度脂蛋白胆固醇中位百分数的变化进行了评价。对数据进行描述性统计分析。CK值≥ 5倍ULN被视为中度升高，CK值≥ 10倍ULN被视为重度升高。
结 果
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研究对象的人口统计学特征见表1。低密度脂蛋白胆固醇中位百分数的变化如下：安慰剂组为-1.6%，氟伐他汀20mg组为-19.8%，氟伐他汀40mg组为-23.2%，氟伐他汀80mg缓释组为-33.8%。对于各氟伐他汀治疗组而言，CK≥ 5倍ULN或CK≥ 10倍ULN的患者比例很低，与安慰剂组相比无显著升高(表2)。 未发现CK升高的发生率有剂量相关性增加。在氟伐他汀80mg缓释片组中，无一例患者CK≥ 10倍ULN。年龄 48周的患者CK≥ 5倍ULN的发生率略高于治疗时间≤ 48周的患者。这种趋势提示，由于进行较长时间的监测，检测出异常CK水平的机会也较大。但是治疗时间> 48周的患者CK升高的发生率与安慰剂组相比无显著差异。因此，没有证据表明，氟伐他汀治疗时间越长，与其相关的CK升高风险越大。
表1 人口统计学特征
变 量安慰剂(n=2 323)氟伐他汀20mg(n=2 590)氟伐他汀40mg(n=4 369) 氟伐他汀80mg*(n=1 724)
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年龄(x±s，岁)61.0±12.7952.2±11.4956.0±13.3662.1±12.70
白种人2205(94.9%)2386(92.1%)4065(93.0%)1606(93.2%)
非白种人118(5.1%)204(7.9%)288(6.6%)118(6.8%)
男性48周11/342(3.2%)6/221(2.7%)13/787(1.7%)0/4(0.0%)
CK≥10倍 ULN***5(0.2%)4(0.2%)13(0.3%)0(0.0%)
*：缓释制剂；**：除了氟伐他汀80mg组之外，安慰剂组与氟伐他汀治疗组无显著性差异，安慰剂组CK≥ 5倍ULN的发生率高于氟伐他汀80mg组(P=0.0247)；***：安慰剂组与氟伐他汀治疗组间无显著性差异。
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对于CK≥ 5倍ULN的患者，4个治疗组间肌肉骨骼系统不良反应事件发生率的差异无临床意义。与安慰剂组(35.0%)相比，治疗组肌肉骨骼系统不良反应的发生率分别为：氟伐他汀20mg组23.8%、氟伐他汀40mg组33.3%，氟伐他汀80mg缓释片组0%。
讨 论
尽管目前临床上应用的他汀类药物在结构上有很大差异，它们都有导致肌肉病变的可能性，这说明肌肉病变的发病机制与其作用机制有关。在目前应用的他汀类药物中，CK升高的发生率和肌病发生率可能存在差异。在洛伐他汀治疗48周的“洛伐他汀扩大临床评价(EXCEL)”研究中，CK≥ 10倍ULN的比例在用药剂量为20mg/d的人群中为0.2%，在用药剂量为40mg每日两次的人群中为0.5%。在EXCEL研究的安慰剂组中，该比例为0.4%。在为期8周的西立伐他汀研究中，CK≥ 10倍ULN的比例在用药剂量为0.4mg/d的人群(n=145)中为1.0%，在用药剂量为0.8mg/d的人群(n=776)中为1.3%，在该研究中，90例年龄> 65岁的女性患者中有5例(5.6%)CK≥ 10倍ULN。荟萃分析资料显示，无论性别、年龄和时间如何，氟伐他汀导致CK显著升高的发生率都较低。这可能是由于氟伐他汀的高蛋白结合率降低了其诱发肌肉病变的可能性。
结 论
通过对接受氟伐他汀20mg、40mg和80mg缓释剂治疗的高胆固醇血症患者进行大样本人群荟萃分析发现，氟伐他汀组CK显著升高的发生率很低，与安慰剂组相比没有显著性差异。此结果同样适用于 65岁的男性和女性。使用较大剂量的氟伐他汀没有出现CK升高。(译自Am J Cardiol 2002,89)
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