环氧合酶2选择性抑制剂是有效的镇痛剂吗？
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有人宣称，新的环氧合酶2(COX-2)选择性抑制剂，通过“节省”“构成性”环氧合酶1(COX-1)，使风湿病治疗发生革命性变化。但这些药物安全性的争论尚在进行中。作为镇痛药，非类固醇抗炎药(NSAIDs)在许多疼痛疾病的治疗中具有突出作用。在临床医师能津津乐道地从非选择性的NSAIDs老药普遍改用COX-2抑制剂之前，有必要展现一些有关镇痛药疗效的比较性证据。COX-2选择性抑制剂是有效的镇痛剂吗？为了回答这个问题，英国伦敦药物研究组的McCormack等，通过检索MEDLINE和EMBASE数据库，查找有关临床试验和体外研究的报告，对COX-2在非关节炎疾病治疗中的作用进行了比较性评估。
结果显示，总体上，有关COX-2选择性抑制剂在非关节炎疾病治疗中疗效的临床证据目前尚缺乏，或者模棱两可。当前尚无证据可以假定，在各种急性张力性疼痛中，COX-2选择性抑制剂与双重抑制剂具有相同镇痛疗效。许多疼痛，如要获得最大镇痛效果，似乎必须周时抑制两种COX同工酶。
, http://www.100md.com 一、动物实验表明：COX-2选择性抑制剂不能有效控制伤害感受性疼痛
1.张力性疼痛模型表明：非选择性COX抑制剂作用可能优于选择性COX-2抑制剂
大鼠后爪注射甲醛可诱导双期伤害感受性表现。第一期反应在注射后立即发生，并持续3~5分钟；第二期反应在注射后15~20分钟发生，可持续20~40分钟。这种试验与大多数疼痛模型不同，它可以评估动物对中度持续性疼痛的反应。在评估临床疼痛方面，该试验模型比持续时间较短的机械刺激和热力刺激模型更确切。
Dirig等在甲醛试验中观察到，给脊髓使用非选择性(即双重)COX抑制剂S(+)布洛芬可减轻甲醛试验的第二期反应，并引起大鼠脊髓释放前列腺素(PG)E2。但在相同试验条件下，两种选择性COX-2抑制剂SC-58125和SC-236，即使在所使用的最大剂量下，既不能改变甲醛试验的第二期反应，也不能引起PGE2释放。这些研究结果表明，COX-1而不是COX-2与发生紧张性疼痛反应相关。
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Euchenhofer等也在甲醛试验中观察到，选择性COX-2抑制剂NS-398，也只在极大剂量(血浆水平已极不可能只选择性抑制COX-2)时，才显示出抗伤害感受性活性。相反，双氯芬酸在整个试验剂量范围内都起作用。研究人员的结论是：在急性伤害感受性模型中，非选择性COX抑制剂可能比选择性COX-2抑制剂提供更多益处，那些能同时抑制COX-1和COX-2的药物在抗伤害感受性活性方面要优于只选择性抑制COX-2的药物。
另一项公认的临床疼痛模型乙酸扭体试验也得出相似结果。Matsumoto等观察到，在预先进行吲哚美辛处理后，扭体反应和腹水PG水平几乎完全被抑制。相反，COX-2选择性抑制剂NS-398、尼美舒利和L-745337对扭体反应和腹水PG水平都没有任何影响。Jett等在相同模型中观察到，S(+)酮洛酸或吲哚美辛(两种都是非选择性COX抑制剂)都能以剂量依赖方式完全抑制扭体反应，而塞来昔布在口服剂量高达30 mg/kg时都不起任何作用。
Ochi等报道，高度选择性COX-1抑制剂FR122047以剂量依赖性方式减轻甲醛试验中的第二期反应，同时产生一种剂量依赖性的抗乙酸诱导扭体的镇痛作用。相反，选择性COX-2抑制剂NS-398在该两种模型中均无作用。选择性COX-1抑制剂FR122047可能是一种有用的镇痛剂。
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2.痛觉过敏试验表明：疗效与COX-1抑制相关而不与COX-2抑制相关
在大鼠脚垫内注射角叉菜胶可引起爪的体积进行性增加(水肿)和肢体对有害热力刺激和机械刺激反应潜伏期的缩短(痛觉过敏)。Wallace等研究了COX抑制剂预处理的效果。他们观察到，水肿减轻程度与系统COX-1抑制水平直接相关。炎症部位PG合成的抑制与系统COX-1的抑制相关，而与COX-2活性的抑制不相关。
二、牙科术后早期疼痛可能涉及COX-1和/或基础性COX-2，而不涉及新合成COX-2
拔除下颌阻生磨牙后病人经历的疼痛是临床评估镇痛药(尤其是NSAIDs)的公认模型。McCormack检索MEDLINE和EMBASE数据库后检出了3篇罗非昔布和3篇塞来昔布对术后牙痛镇痛效果的文章。这些研究的结果显示，罗非昔布50 mg的最大镇痛效果与布洛芬400 mg相当，但作用时间更长。塞来昔布200 mg的最大镇痛效果与阿司匹林650 mg的效果相当，但不如布洛芬400 mg或罗非昔布50 mg。现有文献不能解释观察到的塞来昔布200 mg镇痛效果较差的原因。
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急性炎症疼痛动物模型的结果表明，无论是在损伤部位还是脊髓中的信号处理区，在COX-2被显著诱导之前，通常都有一个为期数小时的滞后期。这种情况提示，牙科手术后早期报告的疼痛可能涉及构成性COX(即COX-1)或基础性COX-2，或同时两者，而不涉及新合成COX-2。
三、神经病性疼痛治疗：COX-1和COX-2非选择性抑制剂优于选择性抑制剂
有关COX同工酶在维持神经病性疼痛症状中的作用，人们对之了解甚少。总的来说，NSAIDs在单独给药时对神经病性疼痛无效。
综合多项研究的结果显示，无论是通过COX-1还是通过COX-2通路产生的脊髓前列腺素都可能在神经病性疼痛。, http://www.100md.com
结果显示，总体上，有关COX-2选择性抑制剂在非关节炎疾病治疗中疗效的临床证据目前尚缺乏，或者模棱两可。当前尚无证据可以假定，在各种急性张力性疼痛中，COX-2选择性抑制剂与双重抑制剂具有相同镇痛疗效。许多疼痛，如要获得最大镇痛效果，似乎必须周时抑制两种COX同工酶。
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1.张力性疼痛模型表明：非选择性COX抑制剂作用可能优于选择性COX-2抑制剂
大鼠后爪注射甲醛可诱导双期伤害感受性表现。第一期反应在注射后立即发生，并持续3~5分钟；第二期反应在注射后15~20分钟发生，可持续20~40分钟。这种试验与大多数疼痛模型不同，它可以评估动物对中度持续性疼痛的反应。在评估临床疼痛方面，该试验模型比持续时间较短的机械刺激和热力刺激模型更确切。
Dirig等在甲醛试验中观察到，给脊髓使用非选择性(即双重)COX抑制剂S(+)布洛芬可减轻甲醛试验的第二期反应，并引起大鼠脊髓释放前列腺素(PG)E2。但在相同试验条件下，两种选择性COX-2抑制剂SC-58125和SC-236，即使在所使用的最大剂量下，既不能改变甲醛试验的第二期反应，也不能引起PGE2释放。这些研究结果表明，COX-1而不是COX-2与发生紧张性疼痛反应相关。
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Euchenhofer等也在甲醛试验中观察到，选择性COX-2抑制剂NS-398，也只在极大剂量(血浆水平已极不可能只选择性抑制COX-2)时，才显示出抗伤害感受性活性。相反，双氯芬酸在整个试验剂量范围内都起作用。研究人员的结论是：在急性伤害感受性模型中，非选择性COX抑制剂可能比选择性COX-2抑制剂提供更多益处，那些能同时抑制COX-1和COX-2的药物在抗伤害感受性活性方面要优于只选择性抑制COX-2的药物。
另一项公认的临床疼痛模型乙酸扭体试验也得出相似结果。Matsumoto等观察到，在预先进行吲哚美辛处理后，扭体反应和腹水PG水平几乎完全被抑制。相反，COX-2选择性抑制剂NS-398、尼美舒利和L-745337对扭体反应和腹水PG水平都没有任何影响。Jett等在相同模型中观察到，S(+)酮洛酸或吲哚美辛(两种都是非选择性COX抑制剂)都能以剂量依赖方式完全抑制扭体反应，而塞来昔布在口服剂量高达30 mg/kg时都不起任何作用。
Ochi等报道，高度选择性COX-1抑制剂FR122047以剂量依赖性方式减轻甲醛试验中的第二期反应，同时产生一种剂量依赖性的抗乙酸诱导扭体的镇痛作用。相反，选择性COX-2抑制剂NS-398在该两种模型中均无作用。选择性COX-1抑制剂FR122047可能是一种有用的镇痛剂。
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2.痛觉过敏试验表明：疗效与COX-1抑制相关而不与COX-2抑制相关
在大鼠脚垫内注射角叉菜胶可引起爪的体积进行性增加(水肿)和肢体对有害热力刺激和机械刺激反应潜伏期的缩短(痛觉过敏)。Wallace等研究了COX抑制剂预处理的效果。他们观察到，水肿减轻程度与系统COX-1抑制水平直接相关。炎症部位PG合成的抑制与系统COX-1的抑制相关，而与COX-2活性的抑制不相关。
二、牙科术后早期疼痛可能涉及COX-1和/或基础性COX-2，而不涉及新合成COX-2
拔除下颌阻生磨牙后病人经历的疼痛是临床评估镇痛药(尤其是NSAIDs)的公认模型。McCormack检索MEDLINE和EMBASE数据库后检出了3篇罗非昔布和3篇塞来昔布对术后牙痛镇痛效果的文章。这些研究的结果显示，罗非昔布50 mg的最大镇痛效果与布洛芬400 mg相当，但作用时间更长。塞来昔布200 mg的最大镇痛效果与阿司匹林650 mg的效果相当，但不如布洛芬400 mg或罗非昔布50 mg。现有文献不能解释观察到的塞来昔布200 mg镇痛效果较差的原因。
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急性炎症疼痛动物模型的结果表明，无论是在损伤部位还是脊髓中的信号处理区，在COX-2被显著诱导之前，通常都有一个为期数小时的滞后期。这种情况提示，牙科手术后早期报告的疼痛可能涉及构成性COX(即COX-1)或基础性COX-2，或同时两者，而不涉及新合成COX-2。
三、神经病性疼痛治疗：COX-1和COX-2非选择性抑制剂优于选择性抑制剂
有关COX同工酶在维持神经病性疼痛症状中的作用，人们对之了解甚少。总的来说，NSAIDs在单独给药时对神经病性疼痛无效。
综合多项研究的结果显示，无论是通过COX-1还是通过COX-2通路产生的脊髓前列腺素都可能在神经病性疼痛。, http://www.100md.com