硝基咪唑类抗肿瘤放射增敏剂研究进展
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摘要 硝基咪唑类放射增敏剂是目前国内外研究较为成熟并具有发展前景的一类抗肿瘤放射增敏药。对几类具有代表性的硝基咪唑类化合物的化学结构、生物学活性、作用机制进行综述。
目前，硝基咪唑类是研究得较为成熟且具有发展前景的一类放射增敏剂，现将其研究概况及发展趋势作一综述。
1、2-硝基咪唑类化合物
1.1 米索硝唑(misonidazole，MISO，1)类化合物
20世纪70年代初合成的一系列1位N取代物中，发现MISO具有较强的放射增敏作用，从而成为第一个经临床广泛研究的乏氧细胞放射增敏剂。但是在Ⅰ期临床试验中发现了MISO的神经毒性。Ⅲ期临床随机对照试验结果表明，大多数试验是失败的，主要原因是神经毒性限制了使用剂量，致使肿瘤中药物浓度达不到增敏的足够浓度。
, 百拇医药 MISO临床试验的失败表明，要提高对肿瘤细胞的放射增敏作用，所设计的药物需有一定的靶向性。
MISO的基础上设计出了哌莫硝唑(pimonidazole，Ro-03-8799，2)。哌莫硝唑为MISO的结构类似物，是目前较好的增敏剂之一，1989年美国和英国进行Ⅲ期临床试验。由于其分子结构中含有哌啶环而显碱性，可聚集于肿瘤pH值较低的区域。
1.2 依他硝唑(etanidazole，ETA，SR-2508，NSC-301467)
设计合成亲脂性较MISO低的化合物，可减小神经毒性。改变硝基咪唑环N1上的侧链结构，可以改变化合物的亲脂性。
1.3 KIH和KIN系列化合物
1.4 RK系列化合物 Sasai等考虑到药物的神经毒性与神经组织和药物接触时间的长短有关，亲脂性低的药物有可能降低其对神经系统的毒性，因此合成了一系列RK化合物，基保RK-28(6)是效果较好的。Ⅱ期临床试验，对139例患者静注RK-28 400mg·m-2，每周给药2次，结果没有观察到神经系统毒性不良反应，但对胃肠道的刺激性经较大，主要表现为恶心、呕吐，从而使其临床应用受到限制。
, 百拇医药
1.5 RSU-1069及其类似物
1.6 KU-2285(9)该药虽然口服疗效较好，但由于毒性较大，故限制了其临床应用。
1.7 TX-1877及其类似物(10，a～f) TX-1877是Soko等在分子轨道理论的计算基础上合成的具有生物反应修饰机制的一种乏氧细胞增敏剂。TX-877不仅是一种具有强大细胞毒作用的放射增敏剂，而且还是一种防止肿瘤转移的生物反应调节剂
2、5-硝基咪唑类
2.1 甲硝唑(metronidazole，11) 甲硝唑作为放射增敏剂的研究始于 20世纪60年代，其作用机制与MISO相同，即转移电子，使受放射损伤的靶分子自由基不能重新获得电子而被修复。
2.2 甘氨双唑钠(CM-Na，12) 注射用CM-Na是本课题组自行设计、合成。筛选和研制的具有明显放射增敏作用的新型硝基咪唑类化合物。对放射增敏药构效关系的研究结果表明，硝基咪唑环是保持化合物有放射增敏作用的关键，而化合物的毒性则主要取决于咪唑环1位N上的侧链。
3、结语
乏氧细胞放射增敏剂几十年来一直是研究的热门领域之一，寻求高效低毒的乏氧细胞辐射增敏剂仍是继续努力的目标。虽然CM-Na已基本达到这一要求，但尚存在亲水性太强、代谢过快的缺点，我们正在对其进行结构修饰，以期找到更高效低毒的辐射增敏剂。研制既能杀死肿瘤细胞，又能增加放射敏感性的具有双重功效的药物，也是增敏剂的发展方向之一。(蔡芸 第二军医大学海军医学系 中国新药杂志 2003年第12卷第4期), 百拇医药
目前，硝基咪唑类是研究得较为成熟且具有发展前景的一类放射增敏剂，现将其研究概况及发展趋势作一综述。
1、2-硝基咪唑类化合物
1.1 米索硝唑(misonidazole，MISO，1)类化合物
20世纪70年代初合成的一系列1位N取代物中，发现MISO具有较强的放射增敏作用，从而成为第一个经临床广泛研究的乏氧细胞放射增敏剂。但是在Ⅰ期临床试验中发现了MISO的神经毒性。Ⅲ期临床随机对照试验结果表明，大多数试验是失败的，主要原因是神经毒性限制了使用剂量，致使肿瘤中药物浓度达不到增敏的足够浓度。
, 百拇医药 MISO临床试验的失败表明，要提高对肿瘤细胞的放射增敏作用，所设计的药物需有一定的靶向性。
MISO的基础上设计出了哌莫硝唑(pimonidazole，Ro-03-8799，2)。哌莫硝唑为MISO的结构类似物，是目前较好的增敏剂之一，1989年美国和英国进行Ⅲ期临床试验。由于其分子结构中含有哌啶环而显碱性，可聚集于肿瘤pH值较低的区域。
1.2 依他硝唑(etanidazole，ETA，SR-2508，NSC-301467)
设计合成亲脂性较MISO低的化合物，可减小神经毒性。改变硝基咪唑环N1上的侧链结构，可以改变化合物的亲脂性。
1.3 KIH和KIN系列化合物
1.4 RK系列化合物 Sasai等考虑到药物的神经毒性与神经组织和药物接触时间的长短有关，亲脂性低的药物有可能降低其对神经系统的毒性，因此合成了一系列RK化合物，基保RK-28(6)是效果较好的。Ⅱ期临床试验，对139例患者静注RK-28 400mg·m-2，每周给药2次，结果没有观察到神经系统毒性不良反应，但对胃肠道的刺激性经较大，主要表现为恶心、呕吐，从而使其临床应用受到限制。
, 百拇医药
1.5 RSU-1069及其类似物
1.6 KU-2285(9)该药虽然口服疗效较好，但由于毒性较大，故限制了其临床应用。
1.7 TX-1877及其类似物(10，a～f) TX-1877是Soko等在分子轨道理论的计算基础上合成的具有生物反应修饰机制的一种乏氧细胞增敏剂。TX-877不仅是一种具有强大细胞毒作用的放射增敏剂，而且还是一种防止肿瘤转移的生物反应调节剂
2、5-硝基咪唑类
2.1 甲硝唑(metronidazole，11) 甲硝唑作为放射增敏剂的研究始于 20世纪60年代，其作用机制与MISO相同，即转移电子，使受放射损伤的靶分子自由基不能重新获得电子而被修复。
2.2 甘氨双唑钠(CM-Na，12) 注射用CM-Na是本课题组自行设计、合成。筛选和研制的具有明显放射增敏作用的新型硝基咪唑类化合物。对放射增敏药构效关系的研究结果表明，硝基咪唑环是保持化合物有放射增敏作用的关键，而化合物的毒性则主要取决于咪唑环1位N上的侧链。
3、结语
乏氧细胞放射增敏剂几十年来一直是研究的热门领域之一，寻求高效低毒的乏氧细胞辐射增敏剂仍是继续努力的目标。虽然CM-Na已基本达到这一要求，但尚存在亲水性太强、代谢过快的缺点，我们正在对其进行结构修饰，以期找到更高效低毒的辐射增敏剂。研制既能杀死肿瘤细胞，又能增加放射敏感性的具有双重功效的药物，也是增敏剂的发展方向之一。(蔡芸 第二军医大学海军医学系 中国新药杂志 2003年第12卷第4期), 百拇医药