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摘要
目的：了解氯沙坦及依那普利对急性心肌梗塞(AMI)患者左心室重塑的治疗效应。
方法：急性心肌梗塞患者63例，按治疗不同分为3组：氯沙坦组(n=19)、依那普利组(n=23)和对照组(n=21)，采用超声心动图测量入院后第1、5、14天以及3、6个月左心室舒张末容积指数(LVEDVI)、左心室收缩末容积指数(LVESVI)及左心室射血分数(LVEF)的变化，并进行临床观察。
结果：对照组与入院基础值比，在14天及3个月时LVEDVI及LVESVI增加具有统计学显著性(P<0.05＝。氯沙坦组及依那普利组，与对照组比较14天及3个月时LVEDVI降低具统计学显著性(P<0.05＝；LVESVI降低，14天时具统计学显著性(P<0.05)。依那普利组咳嗽发生率25%，而氯沙坦组无一例咳嗽发生。
结论：氯沙坦及依那普利对 AMI患者具有相似的抗左心室重塑效应，氯沙坦耐受性更好。
关键词 心肌梗塞 左心室重塑 氯沙坦
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可减少血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)的产生，从而减缓急性心肌梗塞(AMI)后左心室重塑过程；新一代药物AngⅡ1型受体(AT1受体)拮抗剂则从受体水平直接阻断Ang Ⅱ，为了解其是否具有更好的抗左心室重塑效应，本研究动态观察了AT1受体拮抗剂氯沙坦(losartan)及ACEI依那普利(enapril)对AMI患者的抗重塑效应。
1 资料和方法
研究对象 1998年9月～1999年9月我院冠心病监护病房住院的初次AMI患者63例，患者发病至入院小于12小时，且血压≥100/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，入院前无临床心功能不全症状。
入院6小时后随机分为氯沙坦组(n=19)、依那普利组(n=23)及对照组(n=21)。氯沙坦组：口服氯沙坦12.5 mg，2小时后追加12.5 mg，之后长期口服25 mg，每日1次。依那普利组：口服依那普利2.5 mg，2小时后追加2.5 mg，12小时后再口服5 mg，之后长期口服5 mg，每日2次，两药至少服用6个月。对照组：不用ACEI及AT1受体拮抗剂，其他常规治疗3组相同，部分患者接受了溶栓治疗。
研究方法 在入院后第1、5、14天以及3、6个月行超声心动图检查。采用美国 VingmedCFM800彩色多普勒超声心动图仪，探头频率为2.5 MHz。患者取左侧卧位，平静呼吸，取心尖标准四腔切面，采用单平面改良的Simpson法，测定左心室舒张末期和收缩末期容积，经体表面积校正，计算左心室舒张末容积指数(LVEDVI)、左心室收缩末容积指数(LVESVI)及左心室射血分数(LVEF)。每个指标测量2次，并取平均值。
临床观察 记录一般情况及临床心功能状态，药物不良反应。
统计学分析 结果以x±s或中位数(四分位数)表示。计量资料多组比较采用方差分析，计数资料采用χ2检验；超声心动图指标的差值采用秩和检验。P<0.05为有显著性差异。
2 结果
3组患者临床基本情况及用药前超声心动图指标均无显著性差异(表1)。
表1 3组急性心肌梗塞患者临床基本情况及超声心动图指标比较(x±s)
组别 例数 年龄
(岁) 性别
(男/女) 发病距
入院时间(h) 梗塞部位
(前壁/下壁)
对照组 21 64.0±7.7 15/6 6.3±4.5 12/9
氯沙坦组 19 61.6±11.5 13/6 5.7±3.4 12/7
依那普利组 23 61.0±10.6 17/6 6.6±5.9 14/9
高血压史 心绞痛史 高脂血症史 糖尿病史
8 10 7 3
8 9 7 4
12 12 9 2
组别 溶栓成功 PTCA
(2周后) CK峰值
(IU/L) Killip心
功能Ⅰ级
对照组 12 7 2339.5±1646.5 19
氯沙坦组 9 10 2502.9±1351.2 17
依那普利组 12 10 2313.9±1989 21
Killip心
功能Ⅱ级 LVEDVI
(ml/m2) LVESVI
(ml/m2) LVEF
2 52.6±13.4 27.4±9.1 0.50±0.07
2 55.0±9.8 28.4±9.7 0.50±0.11
2 56.8±11.9 30.2±9.2 0.46±0.11
注：PTCA：经皮冠状动脉腔内成形术 CK：肌酸激酶 LVEDVI：左心室舒张末容积指数 LVESVI：左心室收缩末容积指数 LVEF：左心室射血分数
3组患者6个月内心室容积指数及LVEF变化(表2)：对照组在 AMI后6个月内，LVEDVI、LVESVI较基础值增加，14天最明显，3个月亦有统计学意义(P<0.05＝；LVEF较基础值减少(P>0.05)。氯沙坦组与依那普利组LVEDVI较基础值缩小，与对照组比较，14天及3个月时的变化具有统计学显著性(P<0.05＝。氯沙坦组与依那普利组LVESVI较基础值缩小，与对照组比较14天时具统计学差异(P<0.05＝，氯沙坦组6个月时继续减少(P<0.05＝。氯沙坦组与依那普利组LVEF增加，与对照组比较，依那普利组5、14天时LVEF的改变具有统计学显著性(P<0.05＝。LVEDVI、LVESVI及LVEF在氯沙坦组、依那普利组之间无统计学差异(P>0.05)。
表2 3组急性心肌梗塞患者左心室容积指数及左心室射血分数与用药前基础值的差值比较(中位数)
组别 例数 左心室舒张末容积指数差值(ml/m2)
5天 14天 3个月 6个月
对照组 21 0.0(-4.0，7.0) 1.0Δ(0.0，17.0) 5.0Δ(1.0，13.0) 1.5(-2.0，6.8)
氯沙坦组 19 -1.0(-5.5，5.5) -5.0*(-9.5，6.0) -3.0*(-6.5，5.0) -9.0(-15.5，3.5)
依那普利组 23 -2.0(-4.0，6.0) -1.5*(-8.0，7.5) -1.5* (-9.3，2.3) -6.5 (-13.8，3.0)
组别 左心室收缩末容积指数差值(ml/m2)
5天 14天 3个月 6个月
对照组
3.0(-6.0，6.0) 6.0Δ(-3.0，15.0) 2.5Δ(-6.0，8.8) 3.0(-4.5，12.2)
氯沙坦组 -3.0 (-7.5，6.0) -3.0*(-9.0，5.0) -4.0(-13.5，5.5) -7.0*(-11.0，0.0)
依那普利组 -2.0(-8.0，1.0) -3.5*(-8.5，4.0) -2.5(-8.8，7.8) -4.0 (-9.7，7.2)
组别 左心室射血分数差值(%)
5天 14天 3个月 6个月
对照组 -0.5(-9.5，6.0) -2.0(-7.0，2.0) -0.5(-7.8，5.8) -3.0 (-15.3，5.5)
氯沙坦组 4.0(-1.5，8.0) 1.0(-6.0，9.0) 4.0 (-5.5，10.0) 3.0 (-2.5，12.5)
依那普利组 9.0*(0.0，12.0) 7.0*(-3.5，16.3) 2.5(-4.5，13.8) 2.5(-6.5，13.0)
注：与对照组比较*P<0.05；与入院基础值比较ΔP<0.05
临床观察：氯沙坦组中1例出现躯干丘疹，抗过敏治疗后消失。依那普利组中6例(25%)出现与药物有关的咳嗽，其中1例咳嗽剧烈，改氯沙坦后症状消失。依那普利组中1例下壁 AMI患者，入院第2天出现无症状性低血压，经补液后好转； 两组前壁 AMI患者均无低血压发生。在6个月的随访过程中，心功能按NYHA分级判断，氯沙坦组、依那普利组各有1例心功能Ⅱ级，其他患者心功能均为Ⅰ级。
3 讨论
AMI后影响左心室重塑的因素很多，其中早期冠状动脉再通、心肌再灌注是阻止或预防心室发生重塑的重要步骤，本研究中33例患者进行了静脉溶栓治疗，27例患者在 AMI发病2周后行经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)，无疑对左心室重塑产生有益的影响。本工作主要观察比较氯沙坦和依那普利对抗左心室重塑的作用，为尽可能减少血运重建治疗对该研究结果的影响，研究中保持3组间进行溶栓及PTCA的比例接近(P>0.05)。
AMI后左心室重塑是远期心性死亡的重要危险因素[1]，左心室扩张是 AMI后左心室重塑的重要特点，而左心室容积的变化直接反映左心室扩张的程度。本观察显示，对照组在入院后的6个月内心室容积均较入院时扩大，LVEF下降，表明发生了左心室重塑，而患者临床并无明显的心功能不全的表现，提示在 AMI后对左心室重塑进行积极干预，可能防止心力衰竭的发生和发展。
以Ang Ⅱ为核心因子的肾素-血管紧张素系统(RAS)，尤其是心脏局部的RAS在左心室重塑中起关键作用。心脏不仅通过血管紧张素转换酶，还可通过糜蛋白酶途径产生 Ang Ⅱ(占心脏来源 Ang Ⅱ的80%)，后者不被ACEI阻断[2]，而AT1受体拮抗剂能在受体水平阻断 Ang Ⅱ的作用，且在阻滞了AT1受体的同时，AT2受体的比例会增高，其抗增殖等有益作用可能会更强[3]。但由于ACEI减少了缓激肽的降解，通过加强内源性缓激肽的作用产生一氧化氮及前列环素，有助于血液动力学改善，可能会对左心室重塑产生有益的影响[4]，最终可能使两药的抗左心室重塑效应相同，动物实验及本研究结果均证实了这一点[5]。本结果表明，氯沙坦和依那普利在 AMI后6个月内具有相似的防止心室扩大(抗左心室重塑)的作用。由于研究中仅以较小剂量氯沙坦(25 mg)作为长期治疗剂量[6]，进一步增加该药剂量是否会提高其抗重塑效应，仍有待深入研究。
对于AMI后左心室扩张的时间过程，有研究报道，AMI后3小时之内即可有左心室扩张[7]，本文结果显示对照组5天时心室容积较入院时扩大，14天最明显，提示 AMI后应尽早(至少应在14天内)给予抗重塑药物治疗。
本研究中两治疗组用药后LVEF较用药前有不同程度的提高，但其用药后不同时间与用药前LVEF差值有所波动(见表2)。分析其原因可能为：LVEF与LVEOV及LVESV指标均有关，在重塑过程中后二者的变化程度有所不同，故造成LVEF变化程度也有差别。这一结果也表明，采用心室容积指数作为左室重塑指标可能较LVEF更直观合理。
本研究表明，氯沙坦与依那普利对 AMI患者有相似的抗左心室重塑效应，且氯沙坦耐受性更好。对于使用 ACEI出现咳嗽的患者，可考虑改用氯沙坦维持治疗。
4 参考文献
1 White HD,Norris RM,Brown MA,et al.Left ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction.Circulation,1987,76：44-51.
2 Urata H,Strobel F,Ganten D.Widespread tissue distribution of human chymase.J
Hypertens,1994,12：17-22.
3 Booz GW,Reiprish MJ,Baker KM.AT2-receptor blockade augments angiotensin Ⅱ-induced cardiomyocyte hypertrophy(abstra-ct).Hypertension,1995,26：547.
4 Linz W,WiemerG,Gohlke P,et al.Contribution of kinins to the cardiovascular action of angiotensin converting enzyme inhibitors.Pharmacol Rev,1995,47：25-49.
5 Schieffer B,Wirger A,Meybrunn M,et al.Comparative effects of chronic angiotens in-converting enzyme inhibition and angiotensin Ⅱ type 1 receptor blockade on cardiac remodeling after myocardial infarction in the rat.Circulation,1994,89：2273-2282.
6 Gottlieb SS,Dickstein K,Fleck E,et al.Hemodynamic and neurohormonal effects of the angiotensin Ⅱ antagonist losartan in patients with congestive heart failure.Circulation,1993,88：1602-1609.
7 张水旺，李丽，郭文玲，等.急性心肌梗死早期左室重塑与发病时间.中华内科杂志，1999，38：107-109.
目的：了解氯沙坦及依那普利对急性心肌梗塞(AMI)患者左心室重塑的治疗效应。
方法：急性心肌梗塞患者63例，按治疗不同分为3组：氯沙坦组(n=19)、依那普利组(n=23)和对照组(n=21)，采用超声心动图测量入院后第1、5、14天以及3、6个月左心室舒张末容积指数(LVEDVI)、左心室收缩末容积指数(LVESVI)及左心室射血分数(LVEF)的变化，并进行临床观察。
结果：对照组与入院基础值比，在14天及3个月时LVEDVI及LVESVI增加具有统计学显著性(P<0.05＝。氯沙坦组及依那普利组，与对照组比较14天及3个月时LVEDVI降低具统计学显著性(P<0.05＝；LVESVI降低，14天时具统计学显著性(P<0.05)。依那普利组咳嗽发生率25%，而氯沙坦组无一例咳嗽发生。
结论：氯沙坦及依那普利对 AMI患者具有相似的抗左心室重塑效应，氯沙坦耐受性更好。
关键词 心肌梗塞 左心室重塑 氯沙坦
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可减少血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)的产生，从而减缓急性心肌梗塞(AMI)后左心室重塑过程；新一代药物AngⅡ1型受体(AT1受体)拮抗剂则从受体水平直接阻断Ang Ⅱ，为了解其是否具有更好的抗左心室重塑效应，本研究动态观察了AT1受体拮抗剂氯沙坦(losartan)及ACEI依那普利(enapril)对AMI患者的抗重塑效应。
1 资料和方法
研究对象 1998年9月～1999年9月我院冠心病监护病房住院的初次AMI患者63例，患者发病至入院小于12小时，且血压≥100/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，入院前无临床心功能不全症状。
入院6小时后随机分为氯沙坦组(n=19)、依那普利组(n=23)及对照组(n=21)。氯沙坦组：口服氯沙坦12.5 mg，2小时后追加12.5 mg，之后长期口服25 mg，每日1次。依那普利组：口服依那普利2.5 mg，2小时后追加2.5 mg，12小时后再口服5 mg，之后长期口服5 mg，每日2次，两药至少服用6个月。对照组：不用ACEI及AT1受体拮抗剂，其他常规治疗3组相同，部分患者接受了溶栓治疗。
研究方法 在入院后第1、5、14天以及3、6个月行超声心动图检查。采用美国 VingmedCFM800彩色多普勒超声心动图仪，探头频率为2.5 MHz。患者取左侧卧位，平静呼吸，取心尖标准四腔切面，采用单平面改良的Simpson法，测定左心室舒张末期和收缩末期容积，经体表面积校正，计算左心室舒张末容积指数(LVEDVI)、左心室收缩末容积指数(LVESVI)及左心室射血分数(LVEF)。每个指标测量2次，并取平均值。
临床观察 记录一般情况及临床心功能状态，药物不良反应。
统计学分析 结果以x±s或中位数(四分位数)表示。计量资料多组比较采用方差分析，计数资料采用χ2检验；超声心动图指标的差值采用秩和检验。P<0.05为有显著性差异。
2 结果
3组患者临床基本情况及用药前超声心动图指标均无显著性差异(表1)。
表1 3组急性心肌梗塞患者临床基本情况及超声心动图指标比较(x±s)
组别 例数 年龄
(岁) 性别
(男/女) 发病距
入院时间(h) 梗塞部位
(前壁/下壁)
对照组 21 64.0±7.7 15/6 6.3±4.5 12/9
氯沙坦组 19 61.6±11.5 13/6 5.7±3.4 12/7
依那普利组 23 61.0±10.6 17/6 6.6±5.9 14/9
高血压史 心绞痛史 高脂血症史 糖尿病史
8 10 7 3
8 9 7 4
12 12 9 2
组别 溶栓成功 PTCA
(2周后) CK峰值
(IU/L) Killip心
功能Ⅰ级
对照组 12 7 2339.5±1646.5 19
氯沙坦组 9 10 2502.9±1351.2 17
依那普利组 12 10 2313.9±1989 21
Killip心
功能Ⅱ级 LVEDVI
(ml/m2) LVESVI
(ml/m2) LVEF
2 52.6±13.4 27.4±9.1 0.50±0.07
2 55.0±9.8 28.4±9.7 0.50±0.11
2 56.8±11.9 30.2±9.2 0.46±0.11
注：PTCA：经皮冠状动脉腔内成形术 CK：肌酸激酶 LVEDVI：左心室舒张末容积指数 LVESVI：左心室收缩末容积指数 LVEF：左心室射血分数
3组患者6个月内心室容积指数及LVEF变化(表2)：对照组在 AMI后6个月内，LVEDVI、LVESVI较基础值增加，14天最明显，3个月亦有统计学意义(P<0.05＝；LVEF较基础值减少(P>0.05)。氯沙坦组与依那普利组LVEDVI较基础值缩小，与对照组比较，14天及3个月时的变化具有统计学显著性(P<0.05＝。氯沙坦组与依那普利组LVESVI较基础值缩小，与对照组比较14天时具统计学差异(P<0.05＝，氯沙坦组6个月时继续减少(P<0.05＝。氯沙坦组与依那普利组LVEF增加，与对照组比较，依那普利组5、14天时LVEF的改变具有统计学显著性(P<0.05＝。LVEDVI、LVESVI及LVEF在氯沙坦组、依那普利组之间无统计学差异(P>0.05)。
表2 3组急性心肌梗塞患者左心室容积指数及左心室射血分数与用药前基础值的差值比较(中位数)
组别 例数 左心室舒张末容积指数差值(ml/m2)
5天 14天 3个月 6个月
对照组 21 0.0(-4.0，7.0) 1.0Δ(0.0，17.0) 5.0Δ(1.0，13.0) 1.5(-2.0，6.8)
氯沙坦组 19 -1.0(-5.5，5.5) -5.0*(-9.5，6.0) -3.0*(-6.5，5.0) -9.0(-15.5，3.5)
依那普利组 23 -2.0(-4.0，6.0) -1.5*(-8.0，7.5) -1.5* (-9.3，2.3) -6.5 (-13.8，3.0)
组别 左心室收缩末容积指数差值(ml/m2)
5天 14天 3个月 6个月
对照组
3.0(-6.0，6.0) 6.0Δ(-3.0，15.0) 2.5Δ(-6.0，8.8) 3.0(-4.5，12.2)
氯沙坦组 -3.0 (-7.5，6.0) -3.0*(-9.0，5.0) -4.0(-13.5，5.5) -7.0*(-11.0，0.0)
依那普利组 -2.0(-8.0，1.0) -3.5*(-8.5，4.0) -2.5(-8.8，7.8) -4.0 (-9.7，7.2)
组别 左心室射血分数差值(%)
5天 14天 3个月 6个月
对照组 -0.5(-9.5，6.0) -2.0(-7.0，2.0) -0.5(-7.8，5.8) -3.0 (-15.3，5.5)
氯沙坦组 4.0(-1.5，8.0) 1.0(-6.0，9.0) 4.0 (-5.5，10.0) 3.0 (-2.5，12.5)
依那普利组 9.0*(0.0，12.0) 7.0*(-3.5，16.3) 2.5(-4.5，13.8) 2.5(-6.5，13.0)
注：与对照组比较*P<0.05；与入院基础值比较ΔP<0.05
临床观察：氯沙坦组中1例出现躯干丘疹，抗过敏治疗后消失。依那普利组中6例(25%)出现与药物有关的咳嗽，其中1例咳嗽剧烈，改氯沙坦后症状消失。依那普利组中1例下壁 AMI患者，入院第2天出现无症状性低血压，经补液后好转； 两组前壁 AMI患者均无低血压发生。在6个月的随访过程中，心功能按NYHA分级判断，氯沙坦组、依那普利组各有1例心功能Ⅱ级，其他患者心功能均为Ⅰ级。
3 讨论
AMI后影响左心室重塑的因素很多，其中早期冠状动脉再通、心肌再灌注是阻止或预防心室发生重塑的重要步骤，本研究中33例患者进行了静脉溶栓治疗，27例患者在 AMI发病2周后行经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)，无疑对左心室重塑产生有益的影响。本工作主要观察比较氯沙坦和依那普利对抗左心室重塑的作用，为尽可能减少血运重建治疗对该研究结果的影响，研究中保持3组间进行溶栓及PTCA的比例接近(P>0.05)。
AMI后左心室重塑是远期心性死亡的重要危险因素[1]，左心室扩张是 AMI后左心室重塑的重要特点，而左心室容积的变化直接反映左心室扩张的程度。本观察显示，对照组在入院后的6个月内心室容积均较入院时扩大，LVEF下降，表明发生了左心室重塑，而患者临床并无明显的心功能不全的表现，提示在 AMI后对左心室重塑进行积极干预，可能防止心力衰竭的发生和发展。
以Ang Ⅱ为核心因子的肾素-血管紧张素系统(RAS)，尤其是心脏局部的RAS在左心室重塑中起关键作用。心脏不仅通过血管紧张素转换酶，还可通过糜蛋白酶途径产生 Ang Ⅱ(占心脏来源 Ang Ⅱ的80%)，后者不被ACEI阻断[2]，而AT1受体拮抗剂能在受体水平阻断 Ang Ⅱ的作用，且在阻滞了AT1受体的同时，AT2受体的比例会增高，其抗增殖等有益作用可能会更强[3]。但由于ACEI减少了缓激肽的降解，通过加强内源性缓激肽的作用产生一氧化氮及前列环素，有助于血液动力学改善，可能会对左心室重塑产生有益的影响[4]，最终可能使两药的抗左心室重塑效应相同，动物实验及本研究结果均证实了这一点[5]。本结果表明，氯沙坦和依那普利在 AMI后6个月内具有相似的防止心室扩大(抗左心室重塑)的作用。由于研究中仅以较小剂量氯沙坦(25 mg)作为长期治疗剂量[6]，进一步增加该药剂量是否会提高其抗重塑效应，仍有待深入研究。
对于AMI后左心室扩张的时间过程，有研究报道，AMI后3小时之内即可有左心室扩张[7]，本文结果显示对照组5天时心室容积较入院时扩大，14天最明显，提示 AMI后应尽早(至少应在14天内)给予抗重塑药物治疗。
本研究中两治疗组用药后LVEF较用药前有不同程度的提高，但其用药后不同时间与用药前LVEF差值有所波动(见表2)。分析其原因可能为：LVEF与LVEOV及LVESV指标均有关，在重塑过程中后二者的变化程度有所不同，故造成LVEF变化程度也有差别。这一结果也表明，采用心室容积指数作为左室重塑指标可能较LVEF更直观合理。
本研究表明，氯沙坦与依那普利对 AMI患者有相似的抗左心室重塑效应，且氯沙坦耐受性更好。对于使用 ACEI出现咳嗽的患者，可考虑改用氯沙坦维持治疗。
4 参考文献
1 White HD,Norris RM,Brown MA,et al.Left ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction.Circulation,1987,76：44-51.
2 Urata H,Strobel F,Ganten D.Widespread tissue distribution of human chymase.J
Hypertens,1994,12：17-22.
3 Booz GW,Reiprish MJ,Baker KM.AT2-receptor blockade augments angiotensin Ⅱ-induced cardiomyocyte hypertrophy(abstra-ct).Hypertension,1995,26：547.
4 Linz W,WiemerG,Gohlke P,et al.Contribution of kinins to the cardiovascular action of angiotensin converting enzyme inhibitors.Pharmacol Rev,1995,47：25-49.
5 Schieffer B,Wirger A,Meybrunn M,et al.Comparative effects of chronic angiotens in-converting enzyme inhibition and angiotensin Ⅱ type 1 receptor blockade on cardiac remodeling after myocardial infarction in the rat.Circulation,1994,89：2273-2282.
6 Gottlieb SS,Dickstein K,Fleck E,et al.Hemodynamic and neurohormonal effects of the angiotensin Ⅱ antagonist losartan in patients with congestive heart failure.Circulation,1993,88：1602-1609.
7 张水旺，李丽，郭文玲，等.急性心肌梗死早期左室重塑与发病时间.中华内科杂志，1999，38：107-109.