治疗系统性真菌感染的新选择—伊曲康唑注射液
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中国医药论坛报
伊曲康唑(Itraconazoke)是三唑类抗真菌药，具有广谱活性和良好的耐受性。其胶囊剂已在临床应用多年，在治疗浅表和皮下真菌感染中具有出色的疗效。最近的研究表明伊曲康唑胶囊对于预防系统性真菌感染也很有效，尤其是对中性粒细胞长期显著减少的患者。但是胶囊剂的吸收不稳定限制了它的应用。为了给难以吞咽(如患有粘膜炎)的重症患者及患有侵袭性感染、需尽快达到最低稳态药物谷浓度的患者提供治疗，美国雅培制药有限公司以羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)为增溶剂，开发了伊曲康唑注射液(SPORANOX，斯皮仁诺)。该产品于1999年3月30日获美国FDA批准。
药代动力学
单剂量静脉输注200 mg伊曲康唑后，其表观分布容积为796±185 L，血浆蛋白结合率为99.8%。伊曲康唑主要经细胞色素P450 3A4代谢，主要代谢产物为有药理活性的羟基伊曲康唑。伊曲康唑的粪便排泄占给药量的3%～18%，母体药物的肾排泄不到0.03%，约40%剂量以无活性代谢物的形式经尿排泄。伊曲康唑的平均稳态t1/2为35.4±29.4 h，血浆清除率为312 mk/min。伊曲康唑的消除不完全是线性的：在剂量为50到200 mg时，剂量每增加1倍，伊曲康唑的血浆清除率下降20%～30%。
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在治疗较严重的系统性真菌感染时，持续稳定的血药浓度是至关重要的。在一项临床研究中，32名晚期HIV感染患者，首先静脉输注伊曲康唑400 mg/d×2天、继以200 mg/d×5天，伊曲康唑和羟基伊曲康唑分别于第3天和第6天达到稳态血浆浓度。静脉给药结束时，二者的平均谷浓度分别为906和1690 ng/mk，高于伊曲康唑最小抑菌浓度。随后给予伊曲康唑口服液200 mg，每日2次，谷浓度能够维持或升高。其它一些临床经验也表明，对于血液系统恶性肿瘤或ICU患者，静脉输注伊曲康唑能够使其在2～3天内获得高而稳定的血药浓度，随后给予口服治疗可以使药物浓度保持在较高水平。这些药代动力学特性对治疗严重感染是非常有利的。
特殊人群
肾功能不全：伊曲康唑在轻中度肾功能不全患者的血浆浓度与在健康受试者的相近。重度肾功能受损(Ckcr<30 mk/min)患者单次静脉输注伊曲康唑200 mg时，增溶剂HP-β-CD的清除率下降了6倍。因此肌酐清除率低于30 mk/min的患者不得使用伊曲康唑注射液。
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肝功能不全：肝功能受损患者接受伊曲康唑时应小心监测。肝硬化患者同时接受其它经CYP 3A4代谢的药物时，应考虑到伊曲康唑的消除t1/2有可能延长。
临床应用
伊曲康唑注射液适用于治疗以下系统性真菌疾病：曲霉病、念珠菌病、隐球菌病(包括隐球菌性脑膜炎)和组织胞浆菌病。用法为第1、2天每日2次，每次200 mg ，静滴1小时；从第3天起，每日1次，每次200 mg ，静滴1小时。静脉用药超过14天的安全性尚不清楚。
一项开放的国际多中心试验采用伊曲康唑静脉输注/口服序贯治疗侵袭性肺曲霉病。31名血液系统恶性肿瘤、慢性肉芽肿病或艾滋病患者进入了试验。在试验头2天，患者每12小时静脉输注伊曲康唑200 mg，每次历时6090 min。随后12天每日1次静脉输注伊曲康唑200 mg。第3～14周，患者每日2次口服伊曲康唑胶囊，每次200 mg。在试验第7天、静脉输注治疗结束时(第14天)、第8周及口服治疗结束时(第14周)，进行疗效评估。采用意向治疗分析法(ITT)，主要终点为静脉输注治疗结束时及随诊结束时的总体有效率(具有完全或部分疗效的患者数目占ITT人群的比例)。由于侵袭性曲霉病在不进行抗真菌治疗、粒细胞减少不得到缓解的情况下始终呈进行性发展，因此将病情稳定也视为治疗的积极作用。次要疗效评估指标为起效的中位时间及前鼻孔和痰液的真菌培养结果。
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在静脉给药治疗结束时(第14天)，10名(32.3%)患者对伊曲康唑治疗获得了完全或部分疗效；口服胶囊治疗结束时，12名(38.7%)患者显示完全(n＝3)或部分(n＝9)疗效。在研究终点，15名(48%)患者有完全(n＝8)或部分(n＝7)疗效。总体看来，31名患者中有18名(58%)在治疗过程中的某个时间点有完全或部分疗效。中位起效时间为55天(95%CI，14～57天)。若将病情稳定也视为治疗的积极作用，那么在静脉给药治疗、口服治疗和研究终点的成功率分别为67.7%、45.2%和68%。此外，87%的患者在研究过程中的某个时间点获得了完全或部分疗效，或病情保持稳定。
14名患者进行了真菌培养，在基线时，发现19份阳性标本，而到第8周，只有5份标本显示阳性。
两性霉素B是目前中性粒细胞减少癌症患者发生抗生素治疗无效的持续发热的标准经验性抗真菌治疗药物。但在静脉输注两性霉素B的过程中经常出现剂量限制性的代谢性毒性。为了比较伊曲康唑与两性霉素B作为经验性抗真菌疗法的疗效和安全性，Boogaers M等在最近的一项国际多中心随机对照临床研究中，入选了384例出现不明原因持续发热(抗生素无效)的粒细胞减少血液系统恶性肿瘤患者。伊曲康唑的给药方法为先静脉给400 mg/d，2天后改为200 mg/d，12天后改为口服液400 mg/d，连续14天；两性霉素B的给药方法为0.7～1.0 mg/kg/d，连续给药28天。
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结果，伊曲康唑和两性霉素B的中位疗程分别为8.5天和7天，中位退热时间分别为7天和6天。对360名患者的资料进行的意向治疗疗效分析显示，伊曲康唑和两性霉素B的有效率分别为47%和38%(P＝0.055)。两组患者的不良事件发生率相近：伊曲康唑为90%，两性霉素B为94%。这些不良事件在上述疾病是可以预料的。然而，在药物相关的不良反应发生率方面，伊曲康唑治疗组低于两性霉素B组(5% vs. 54% P＝0.001)，而且因毒性反应而退出试验的比率也显著低于两性霉素B组(19% vs. 38%，P<0.001)。两性霉素B组患者出现肾毒性的人更多(P<0.001)。两个治疗组的突破性真菌感染发生率(两组各有5人)及死亡率(伊曲康唑组19人死亡，两性霉素B组25人死亡)相近。研究者认为，伊曲康唑用于经验性治疗癌症患者粒细胞减少的疗效至少与两性霉素B相等，而毒性显著降低。
安全性
不良反应：伊曲康唑注射液的不良反应与伊曲康唑胶囊相似。多数不良反应为轻中度，主要包括胃肠道反应，如消化不良、恶心、呕吐、腹泻、腹痛和便秘。此外还有外周水肿、充血性心衰和肺水肿、头痛、眩晕、外周神经病、精神失常、肝酶的可逆性升高、肝炎、肝功能衰竭、低血钾、高甘油三酯血症、脱发、过敏反应、Stevens-Johnson综合征和粒细胞减少。
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孕妇及哺乳期妇女用药：伊曲康唑妊娠毒性分类C。在动物实验中，曾观察到剂量相关的母体毒性、胚胎毒性和致畸性。但未在人体进行试验。对于孕妇，只有当疾病危及生命或用药益处超过对胎儿的潜在危险时，才能考虑使用伊曲康唑。育龄妇女在使用本品期间应采取适当的避孕措施直至停止治疗后的下一个月经周期。
用药后，将有微量伊曲康唑分泌到人乳中。因此哺乳妇女使用伊曲康唑时应权衡利弊。有疑虑时，应停止哺乳。
老年人及儿童用药：尚无伊曲康唑注射液用于老人和儿童的临床资料。除非用药益处大于潜在危险，不得用于老人和儿童。
注意事项
禁忌证：禁用于已知对伊曲康唑或赋型剂过敏的患者及不能注射生理盐水的患者。肌酐清除率低于30 mk/min的患者不得使用伊曲康唑注射液。禁止将本品与特非那定、阿斯咪唑、咪唑斯汀、西沙必利、多非利特、奎尼丁、匹莫齐特(pimozide)、口服咪达唑仑、经CYP 3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂如洛伐他汀或辛伐他汀等合用。
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药物相互作用：伊曲康唑及其主要代谢物羟基伊曲康唑是CYP3A4的抑制剂。因此，它们有可能减少经CYP3A4代谢的药物的消除，导致后者血浆浓度升高，从而增加其药理作用(包括副作用)。二者合用时，应考虑到这一点，如条件允许，可对合用药物的血药浓度进行监测，必要时调整剂量。同时，其它药物也可影响伊曲康唑的代谢。如酶诱导剂(如利福平、异烟肼、苯妥英等)可明显增加伊曲康唑的代谢，甚至使它失效；而CYP3A4抑制剂(如利托那韦、红霉素等)可以增加伊曲康唑的血浆浓度。
充血性心力衰竭：对麻醉狗静脉给予伊曲康唑时，曾观察到与剂量相关的负性变力作用。在一项健康受试者静脉输注伊曲康唑的研究中，曾发现短暂的、无症状的左心室射血分数下降，这一变化在12小时后消失。此外，服用伊曲康唑的患者也罕有发生充血性心力衰竭的报告。虽然目前尚未肯定二者具有确定的因果关系，但对患有充血性心力衰竭或具有其危险因素的患者，应权衡利弊，谨慎用药，并在治疗过程中小心监测。如果出现了充血性心力衰竭的体征和症状，应立即停止伊曲康唑的治疗。钙通道阻滞剂具有负性肌力作用，可加强伊曲康唑的这一潜在作用。而且伊曲康唑可抑制钙通道阻滞剂的代谢，所以二者合用时应格外注意。
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肝损害：当病人出现可能与肝炎有关的症状如厌食、恶心、呕吐、疲倦、腹痛和尿色加深时，建议立即检查肝功能。如有异常，应立即停药。在那些有肝酶高、活动性肝病或有过其它药物引起的肝损害的患者，除非用药益处大于潜在危险，不建议使用伊曲康唑。
神经病变：当发生可能与伊曲康唑注射液有关的神经病变时，应停药。
给药：必须用生理盐水(美国药典标准)稀释伊曲康唑注射液，不得使用含抑菌剂的氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液或乳酸林格氏液稀释，以免产生沉淀。斯皮仁诺包装中附带有专用的生理盐水静脉滴注袋和输液管。本品不得与其它药物或液体混合使用。
贮存：本品需于25℃以下避光贮存，但不得冷冻。稀释后，在2～8℃或15～25℃避光条件下48小时内可保持稳定。
小结
现有临床试验表明，伊曲康唑注射液能够使系统性真菌感染患者迅速获得高而稳定的血浆药物浓度。当与口服剂型配合使用时，其对侵袭性肺曲霉病的有效率达到了48%；对粒细胞减少癌症患者持续发热的疗效至少与两性霉素B相同。而其不良反应发生率及严重程度与伊曲康唑口服液相似，优于两性霉素B注射液。但是，必须指出的是，目前还缺乏充分的伊曲康唑与氟康唑、酮康唑和两性霉素B的比较性试验，因此还不能确定伊曲康唑在各种系统性霉菌病(包括曲霉病、组织胞浆菌病、球孢子菌病和芽生菌病)的治疗学地位。一般来说两性霉素B仍然是严重感染的首选药物。伊曲康唑注射液广谱安全的特性为临床上中重度的系统真菌感染患者、无法吞咽的重症患者以及需尽快达到稳态药物谷浓度的侵袭性感染患者提供了一种新的有效治疗途径。, 百拇医药
药代动力学
单剂量静脉输注200 mg伊曲康唑后，其表观分布容积为796±185 L，血浆蛋白结合率为99.8%。伊曲康唑主要经细胞色素P450 3A4代谢，主要代谢产物为有药理活性的羟基伊曲康唑。伊曲康唑的粪便排泄占给药量的3%～18%，母体药物的肾排泄不到0.03%，约40%剂量以无活性代谢物的形式经尿排泄。伊曲康唑的平均稳态t1/2为35.4±29.4 h，血浆清除率为312 mk/min。伊曲康唑的消除不完全是线性的：在剂量为50到200 mg时，剂量每增加1倍，伊曲康唑的血浆清除率下降20%～30%。
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在治疗较严重的系统性真菌感染时，持续稳定的血药浓度是至关重要的。在一项临床研究中，32名晚期HIV感染患者，首先静脉输注伊曲康唑400 mg/d×2天、继以200 mg/d×5天，伊曲康唑和羟基伊曲康唑分别于第3天和第6天达到稳态血浆浓度。静脉给药结束时，二者的平均谷浓度分别为906和1690 ng/mk，高于伊曲康唑最小抑菌浓度。随后给予伊曲康唑口服液200 mg，每日2次，谷浓度能够维持或升高。其它一些临床经验也表明，对于血液系统恶性肿瘤或ICU患者，静脉输注伊曲康唑能够使其在2～3天内获得高而稳定的血药浓度，随后给予口服治疗可以使药物浓度保持在较高水平。这些药代动力学特性对治疗严重感染是非常有利的。
特殊人群
肾功能不全：伊曲康唑在轻中度肾功能不全患者的血浆浓度与在健康受试者的相近。重度肾功能受损(Ckcr<30 mk/min)患者单次静脉输注伊曲康唑200 mg时，增溶剂HP-β-CD的清除率下降了6倍。因此肌酐清除率低于30 mk/min的患者不得使用伊曲康唑注射液。
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肝功能不全：肝功能受损患者接受伊曲康唑时应小心监测。肝硬化患者同时接受其它经CYP 3A4代谢的药物时，应考虑到伊曲康唑的消除t1/2有可能延长。
临床应用
伊曲康唑注射液适用于治疗以下系统性真菌疾病：曲霉病、念珠菌病、隐球菌病(包括隐球菌性脑膜炎)和组织胞浆菌病。用法为第1、2天每日2次，每次200 mg ，静滴1小时；从第3天起，每日1次，每次200 mg ，静滴1小时。静脉用药超过14天的安全性尚不清楚。
一项开放的国际多中心试验采用伊曲康唑静脉输注/口服序贯治疗侵袭性肺曲霉病。31名血液系统恶性肿瘤、慢性肉芽肿病或艾滋病患者进入了试验。在试验头2天，患者每12小时静脉输注伊曲康唑200 mg，每次历时6090 min。随后12天每日1次静脉输注伊曲康唑200 mg。第3～14周，患者每日2次口服伊曲康唑胶囊，每次200 mg。在试验第7天、静脉输注治疗结束时(第14天)、第8周及口服治疗结束时(第14周)，进行疗效评估。采用意向治疗分析法(ITT)，主要终点为静脉输注治疗结束时及随诊结束时的总体有效率(具有完全或部分疗效的患者数目占ITT人群的比例)。由于侵袭性曲霉病在不进行抗真菌治疗、粒细胞减少不得到缓解的情况下始终呈进行性发展，因此将病情稳定也视为治疗的积极作用。次要疗效评估指标为起效的中位时间及前鼻孔和痰液的真菌培养结果。
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在静脉给药治疗结束时(第14天)，10名(32.3%)患者对伊曲康唑治疗获得了完全或部分疗效；口服胶囊治疗结束时，12名(38.7%)患者显示完全(n＝3)或部分(n＝9)疗效。在研究终点，15名(48%)患者有完全(n＝8)或部分(n＝7)疗效。总体看来，31名患者中有18名(58%)在治疗过程中的某个时间点有完全或部分疗效。中位起效时间为55天(95%CI，14～57天)。若将病情稳定也视为治疗的积极作用，那么在静脉给药治疗、口服治疗和研究终点的成功率分别为67.7%、45.2%和68%。此外，87%的患者在研究过程中的某个时间点获得了完全或部分疗效，或病情保持稳定。
14名患者进行了真菌培养，在基线时，发现19份阳性标本，而到第8周，只有5份标本显示阳性。
两性霉素B是目前中性粒细胞减少癌症患者发生抗生素治疗无效的持续发热的标准经验性抗真菌治疗药物。但在静脉输注两性霉素B的过程中经常出现剂量限制性的代谢性毒性。为了比较伊曲康唑与两性霉素B作为经验性抗真菌疗法的疗效和安全性，Boogaers M等在最近的一项国际多中心随机对照临床研究中，入选了384例出现不明原因持续发热(抗生素无效)的粒细胞减少血液系统恶性肿瘤患者。伊曲康唑的给药方法为先静脉给400 mg/d，2天后改为200 mg/d，12天后改为口服液400 mg/d，连续14天；两性霉素B的给药方法为0.7～1.0 mg/kg/d，连续给药28天。
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结果，伊曲康唑和两性霉素B的中位疗程分别为8.5天和7天，中位退热时间分别为7天和6天。对360名患者的资料进行的意向治疗疗效分析显示，伊曲康唑和两性霉素B的有效率分别为47%和38%(P＝0.055)。两组患者的不良事件发生率相近：伊曲康唑为90%，两性霉素B为94%。这些不良事件在上述疾病是可以预料的。然而，在药物相关的不良反应发生率方面，伊曲康唑治疗组低于两性霉素B组(5% vs. 54% P＝0.001)，而且因毒性反应而退出试验的比率也显著低于两性霉素B组(19% vs. 38%，P<0.001)。两性霉素B组患者出现肾毒性的人更多(P<0.001)。两个治疗组的突破性真菌感染发生率(两组各有5人)及死亡率(伊曲康唑组19人死亡，两性霉素B组25人死亡)相近。研究者认为，伊曲康唑用于经验性治疗癌症患者粒细胞减少的疗效至少与两性霉素B相等，而毒性显著降低。
安全性
不良反应：伊曲康唑注射液的不良反应与伊曲康唑胶囊相似。多数不良反应为轻中度，主要包括胃肠道反应，如消化不良、恶心、呕吐、腹泻、腹痛和便秘。此外还有外周水肿、充血性心衰和肺水肿、头痛、眩晕、外周神经病、精神失常、肝酶的可逆性升高、肝炎、肝功能衰竭、低血钾、高甘油三酯血症、脱发、过敏反应、Stevens-Johnson综合征和粒细胞减少。
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孕妇及哺乳期妇女用药：伊曲康唑妊娠毒性分类C。在动物实验中，曾观察到剂量相关的母体毒性、胚胎毒性和致畸性。但未在人体进行试验。对于孕妇，只有当疾病危及生命或用药益处超过对胎儿的潜在危险时，才能考虑使用伊曲康唑。育龄妇女在使用本品期间应采取适当的避孕措施直至停止治疗后的下一个月经周期。
用药后，将有微量伊曲康唑分泌到人乳中。因此哺乳妇女使用伊曲康唑时应权衡利弊。有疑虑时，应停止哺乳。
老年人及儿童用药：尚无伊曲康唑注射液用于老人和儿童的临床资料。除非用药益处大于潜在危险，不得用于老人和儿童。
注意事项
禁忌证：禁用于已知对伊曲康唑或赋型剂过敏的患者及不能注射生理盐水的患者。肌酐清除率低于30 mk/min的患者不得使用伊曲康唑注射液。禁止将本品与特非那定、阿斯咪唑、咪唑斯汀、西沙必利、多非利特、奎尼丁、匹莫齐特(pimozide)、口服咪达唑仑、经CYP 3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂如洛伐他汀或辛伐他汀等合用。
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药物相互作用：伊曲康唑及其主要代谢物羟基伊曲康唑是CYP3A4的抑制剂。因此，它们有可能减少经CYP3A4代谢的药物的消除，导致后者血浆浓度升高，从而增加其药理作用(包括副作用)。二者合用时，应考虑到这一点，如条件允许，可对合用药物的血药浓度进行监测，必要时调整剂量。同时，其它药物也可影响伊曲康唑的代谢。如酶诱导剂(如利福平、异烟肼、苯妥英等)可明显增加伊曲康唑的代谢，甚至使它失效；而CYP3A4抑制剂(如利托那韦、红霉素等)可以增加伊曲康唑的血浆浓度。
充血性心力衰竭：对麻醉狗静脉给予伊曲康唑时，曾观察到与剂量相关的负性变力作用。在一项健康受试者静脉输注伊曲康唑的研究中，曾发现短暂的、无症状的左心室射血分数下降，这一变化在12小时后消失。此外，服用伊曲康唑的患者也罕有发生充血性心力衰竭的报告。虽然目前尚未肯定二者具有确定的因果关系，但对患有充血性心力衰竭或具有其危险因素的患者，应权衡利弊，谨慎用药，并在治疗过程中小心监测。如果出现了充血性心力衰竭的体征和症状，应立即停止伊曲康唑的治疗。钙通道阻滞剂具有负性肌力作用，可加强伊曲康唑的这一潜在作用。而且伊曲康唑可抑制钙通道阻滞剂的代谢，所以二者合用时应格外注意。
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肝损害：当病人出现可能与肝炎有关的症状如厌食、恶心、呕吐、疲倦、腹痛和尿色加深时，建议立即检查肝功能。如有异常，应立即停药。在那些有肝酶高、活动性肝病或有过其它药物引起的肝损害的患者，除非用药益处大于潜在危险，不建议使用伊曲康唑。
神经病变：当发生可能与伊曲康唑注射液有关的神经病变时，应停药。
给药：必须用生理盐水(美国药典标准)稀释伊曲康唑注射液，不得使用含抑菌剂的氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液或乳酸林格氏液稀释，以免产生沉淀。斯皮仁诺包装中附带有专用的生理盐水静脉滴注袋和输液管。本品不得与其它药物或液体混合使用。
贮存：本品需于25℃以下避光贮存，但不得冷冻。稀释后，在2～8℃或15～25℃避光条件下48小时内可保持稳定。
小结
现有临床试验表明，伊曲康唑注射液能够使系统性真菌感染患者迅速获得高而稳定的血浆药物浓度。当与口服剂型配合使用时，其对侵袭性肺曲霉病的有效率达到了48%；对粒细胞减少癌症患者持续发热的疗效至少与两性霉素B相同。而其不良反应发生率及严重程度与伊曲康唑口服液相似，优于两性霉素B注射液。但是，必须指出的是，目前还缺乏充分的伊曲康唑与氟康唑、酮康唑和两性霉素B的比较性试验，因此还不能确定伊曲康唑在各种系统性霉菌病(包括曲霉病、组织胞浆菌病、球孢子菌病和芽生菌病)的治疗学地位。一般来说两性霉素B仍然是严重感染的首选药物。伊曲康唑注射液广谱安全的特性为临床上中重度的系统真菌感染患者、无法吞咽的重症患者以及需尽快达到稳态药物谷浓度的侵袭性感染患者提供了一种新的有效治疗途径。, 百拇医药