万艾可的安全性问答
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1 万艾可是什么？
万艾可，即以前国内称呼的"伟哥"，英文名Viagra，化学名枸橼酸西地那非，是用来治疗男性勃起功能障碍的口服药。
目前国际国内的临床研究结果表明：万艾可对各种原因引起的勃起功能障碍总体有效率约为80%。由于万艾可治疗男性勃起功能障碍简单、安全、方便和有良好的疗效，自美国食品与药物管理局1998年3月27日批准该药上市以来，全球范围内已开出近2000万张处方、1亿5千多万片万艾可，世界范围内已有1000多万人接受了该药的治疗。
2 万艾可的作用机制是什么？
万艾可是cGMP特异的磷酸二酯酶(PDE)的强有力的选择性抑制剂，PDE是阴茎海绵体内代谢cGMP的主要异构酶。在阴茎内，cGMP是NO的第二信使和平滑肌松弛及血管舒张的主要介质。万艾可通过抑制cGMP的水解，延长cGMP的作用，导致平滑肌松弛的程度的增加因而延长勃起。在性刺激时主要由非肾上腺素能和非胆碱能(NO能)海绵体神经释放的事先产生的NO，是起作用所必需的。
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3万艾可、勃起功能性障碍和心血管疾病间有何密切的联系？
当今，无论是在发达国家还是在发展中国家，心血管疾病都是位居首位的致死和致残原因。据世界卫生组织(WHO)估计：到2020年左右，我国和其他发展中国家一样，必然会迎来心血管疾病(主要为冠心病)的"流行"顶峰。在我国，随着社会生产和生活方式的急剧变革，冠心病和勃起功能障碍的发病率正在急剧上升，发病年龄正在呈日益下降的趋势。性生活和心血管病之间有密切关系：①心血管疾病会降低性生活能力和增加男性勃起功能障碍的发生率。②某些疾病如糖尿病、血脂代谢紊乱、高血压和动脉粥样硬化等同样是心血管疾病和勃起功能障碍的重要危险因素。③性生活如同运动和/或精神紧张一样，会在一定程度上增加心肌的耗氧量。偶尔可触发急性心肌梗死的发生。④很多治疗心血管疾病的药物对勃起功能有明显的影响。⑤某些治疗勃起功能障碍的药物，由于药物间的相互作用而影响心血管药物的使用。⑥适宜的性活动有助于心血管患者的身心健康，对其生活质量有重大影响。提高患者的生活质量，也是心脏康复的重要内容。
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心血管疾病患者是勃起功能障碍的高发人群。最初开发万艾可的目的就是期望它能在心血管疾病的治疗方面有所作为。因此，万艾可必然对心血管疾病的患者产生重大影响。在心血管疾病患者中引用的安全性问题是医生、患者和公众最为关注的问题。
4万艾可在心血管疾病患者中的安全性究竟怎样？
万艾可上市后2个月即报道了6例与万艾可的应用有关的死亡，虽然处方上明确指出万艾可禁忌用于服用任何形式的硝酸脂类药物的患者，但该6例死亡患者显然是在心绞痛紧急发作的情况下应用可硝酸脂。此后许多媒体广泛报道了这方面的副作用及患者死亡的情况。FDA和辉瑞公司指出，许多报道的死亡除了同时应用硝酸脂者外，其他多不能确定与服用万艾可的因果关系。
上市以后万艾可有关心脏安全性的证据在增加，至1998年12月辉瑞公司分析了II、III期临床实验资料，结果表明在临床对照实验中服用万艾可的患者与对照组心机梗死和各种原因的死亡并无显著差别。在世界范围内根据600万例应用万艾可的结果而计算的死亡和心肌梗死发生率表明，万艾可是安全的。其中少数死亡病例与服用万艾可的最后剂量和时间无明确关系，研究者认为死亡与万艾可治疗勃起功能障碍本身无关。
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5服用万艾可后，可能的副作用有哪些？
表1 18组临床试验、4272例患者中不良事件的发生情况
不良事件 (734例) 安慰剂(725例)
头痛 16% 4%
颜面潮红 10% 1%
消化不良 7% 2%
鼻塞 4% 2%
泌尿系感染 3% 2%
视觉异常 3% 0%
腹泻 3% 1%
眩晕 2% 1%
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皮疹 2% 1%
像其他所有的药物一样，万艾可一样会有副作用，这些副作用通常是轻微的而且不会持续很久。随万艾可剂量的增加(超过100㎎以上时)这些副作用发生的频度也增加(表1)。
6那些患者不宜应用万艾可？
(1) 同时并用任何种类的硝酸脂类(如硝酸甘油、二硝酸异山梨醇酯和5-单硝酸异山梨醇酯等或NO供体如硝普钠)治疗属于绝对禁忌。
(2) 不宜进行性生活的人(如急性冠脉综合征，或冠心病明显缺血，有心力衰竭等)。
(3) 半年内有急性心机梗死、中风或威胁生命的心律失常患者。
(4) 有严重低血压(<90/50mmHg＝或者有低血压、低血容量危险的患者。
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(5) 有遗传性视网膜病变(如视网膜色素病变)患者。
(6) 有严重肝、肾功能障碍者。
7万艾可对那些心血管疾病患者可能有潜在的危险？
(1) 未服用硝酸脂类药物的患者有活动性冠状动脉缺血(如缺血的运动试验阳性)。
(2) 充血性心力衰竭和临界低血压及低血容量的状态。
(3) 服用复杂的、多种药物抗高血压治疗方案的患者。
(4) 服用其他可延长万艾可半衰期的药物如红霉素、西米替丁的患者。
当然，对于具体的患者，应由医生根据 患者的具体临床评估情况来决定。
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8心血管疾病患者安排性生活的依据是什么？
安排心血管疾病伴勃起功能障碍患者的体力活动、工作、体育活动和性生活的依据是运动负荷试验(ETT)所测定的代谢当量(MET)。所谓代谢当量是指机体在坐位休息时，摄氧 3.5ml/(公斤体重·分钟)将此定义为一个代谢当量。患者在运动代谢试验中，达到最大运动终点时，医生把患者此时的运动量按公式换算成代谢当量，此代谢当量即为患者心脏的最大耐受限度或最大的体力活动能力。它是患者的运动处方依据。对冠心病患者，以达到最大体力活动能力的75%为限，一般就不会有心脏方面的危险。目前认为，冠心病患者的病情稳定后，能达到5～6MET，进行一般的体力活动或性活动是比较安全的，因为性高潮时的活动量，大约就是4～5MET的代谢当量。
9哪些心血管患者不宜进行性生活？
尽管性生活对于冠心病包括包括心机梗死的危险性很低，与健康人相比较，性活动年发生心机梗死的危险率仅从1%增加到1.01%，特别是能进行正常活动的运动耐量达到6MET的患者，绝大多数性生活对他们是安全的。但是有些高危心血管病患者则不宜性生活：①急性心机梗死3周内。②不稳定性心绞痛患者。③静息时有心绞痛发作者。④低水平运动试验引起明显心肌缺血，出现心绞痛或心律失常者。⑤有充血性心力衰竭的患者。⑥其他性生活时有可能发生危险的心血管患者如严重主动脉瓣狭窄等。
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10怎样处理应用万艾可病人的急性缺血综合征？
(1) 医生应努力确认最后一次应用万艾可的时间。目前虽然缺乏确定的证据，但在应用万艾可后最初24小时内有可能诱发血压的明显降低。在这段时间间隔内应该避免应用硝酸脂类。万一在应用万艾可后又应用了硝酸脂类药物，必要时，对病人进行血容量支持和应用α-受体刺激剂是至关重要的。在24小时后可以考虑应用硝酸脂类药物，但再次强调，必须仔细监测初始用药后的血压反应。对万艾可半衰期可能延长的病人，如肾功能和肝功能不全或同时应用强有力的细胞色素P4503A4抑制剂如红霉素、西米替丁等药物的病人，从应用到应用硝酸脂类的时间可能需要进一步延长。在应用后有轻度心绞痛反复发作的病人，应考率使用其他非硝酸脂类药物抗心绞痛药物，如β-阻断剂等。
(2) 患者性心肌梗死的正在应用的病人应按照ACC/AHA临床实践指南中的常规方式进行治疗，包括适当时行急诊血管成型术或溶栓。仅有的差异是硝酸脂类药物禁用这些病人。如果病人已在同时应用硝酸脂类和万艾可，急性心机梗死可能是冠状循环的舒张期灌注低压引起的。如果没有斑块破裂，血压支持可能足以防止进一步的心肌损害。
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(3) 在不稳定性心绞痛的病人，除不用硝酸脂类治疗外，其他方面应坚持按不稳定性心绞痛治疗指南所确立的原则进行。目前无万艾可和肝素、β-阻断剂、钙通道阻滞剂、麻醉镇痛药或阿司匹林间相互作用的证据。这些药物可以按适当的方式应用。在24小时后，如果有严密的监测和有指导输液及血管加压药物支持的设施，可以应用硝酸脂类药物。
11应怎样处理意外联合应用-硝酸脂类后低血压病人？
对正在服用时以外又服用了硝酸脂类药物且出现严重低血压反应的病人，应立即停止硝酸脂和硝普钠(NO的供体)治疗。按照临床情况，应立考虑以下任何治疗措施的单独或联合应用：①把病人放置于Trendelenburg体位，即垂头仰卧位。②提供积极补液措施。③合理应用静脉α-肾上腺素能受体激动剂如苯肾上腺素(新福林)。④鉴于认识到这一低血压状况可能恶化或导致急性缺血性综合征，应提供α和β-肾上腺素能受体激动剂(去甲肾上腺素)，用于血压支持。⑤提供主动脉内球反搏。
12 如何掌握服用万艾可的剂量？
万艾可在我国有25mg，50mg两种不同剂型，医生根据患者的具体情况应用初始剂量。每天服用万艾可不可超过一次。对年龄超过65岁，或有肝、肾疾病时，应从最底剂量(25mg)开始。
胡大一 周鹏
(2000-09-01 收稿)
中国医刊杂志
2000 Vol.35 No12 P.11-13, http://www.100md.com
万艾可，即以前国内称呼的"伟哥"，英文名Viagra，化学名枸橼酸西地那非，是用来治疗男性勃起功能障碍的口服药。
目前国际国内的临床研究结果表明：万艾可对各种原因引起的勃起功能障碍总体有效率约为80%。由于万艾可治疗男性勃起功能障碍简单、安全、方便和有良好的疗效，自美国食品与药物管理局1998年3月27日批准该药上市以来，全球范围内已开出近2000万张处方、1亿5千多万片万艾可，世界范围内已有1000多万人接受了该药的治疗。
2 万艾可的作用机制是什么？
万艾可是cGMP特异的磷酸二酯酶(PDE)的强有力的选择性抑制剂，PDE是阴茎海绵体内代谢cGMP的主要异构酶。在阴茎内，cGMP是NO的第二信使和平滑肌松弛及血管舒张的主要介质。万艾可通过抑制cGMP的水解，延长cGMP的作用，导致平滑肌松弛的程度的增加因而延长勃起。在性刺激时主要由非肾上腺素能和非胆碱能(NO能)海绵体神经释放的事先产生的NO，是起作用所必需的。
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3万艾可、勃起功能性障碍和心血管疾病间有何密切的联系？
当今，无论是在发达国家还是在发展中国家，心血管疾病都是位居首位的致死和致残原因。据世界卫生组织(WHO)估计：到2020年左右，我国和其他发展中国家一样，必然会迎来心血管疾病(主要为冠心病)的"流行"顶峰。在我国，随着社会生产和生活方式的急剧变革，冠心病和勃起功能障碍的发病率正在急剧上升，发病年龄正在呈日益下降的趋势。性生活和心血管病之间有密切关系：①心血管疾病会降低性生活能力和增加男性勃起功能障碍的发生率。②某些疾病如糖尿病、血脂代谢紊乱、高血压和动脉粥样硬化等同样是心血管疾病和勃起功能障碍的重要危险因素。③性生活如同运动和/或精神紧张一样，会在一定程度上增加心肌的耗氧量。偶尔可触发急性心肌梗死的发生。④很多治疗心血管疾病的药物对勃起功能有明显的影响。⑤某些治疗勃起功能障碍的药物，由于药物间的相互作用而影响心血管药物的使用。⑥适宜的性活动有助于心血管患者的身心健康，对其生活质量有重大影响。提高患者的生活质量，也是心脏康复的重要内容。
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心血管疾病患者是勃起功能障碍的高发人群。最初开发万艾可的目的就是期望它能在心血管疾病的治疗方面有所作为。因此，万艾可必然对心血管疾病的患者产生重大影响。在心血管疾病患者中引用的安全性问题是医生、患者和公众最为关注的问题。
4万艾可在心血管疾病患者中的安全性究竟怎样？
万艾可上市后2个月即报道了6例与万艾可的应用有关的死亡，虽然处方上明确指出万艾可禁忌用于服用任何形式的硝酸脂类药物的患者，但该6例死亡患者显然是在心绞痛紧急发作的情况下应用可硝酸脂。此后许多媒体广泛报道了这方面的副作用及患者死亡的情况。FDA和辉瑞公司指出，许多报道的死亡除了同时应用硝酸脂者外，其他多不能确定与服用万艾可的因果关系。
上市以后万艾可有关心脏安全性的证据在增加，至1998年12月辉瑞公司分析了II、III期临床实验资料，结果表明在临床对照实验中服用万艾可的患者与对照组心机梗死和各种原因的死亡并无显著差别。在世界范围内根据600万例应用万艾可的结果而计算的死亡和心肌梗死发生率表明，万艾可是安全的。其中少数死亡病例与服用万艾可的最后剂量和时间无明确关系，研究者认为死亡与万艾可治疗勃起功能障碍本身无关。
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5服用万艾可后，可能的副作用有哪些？
表1 18组临床试验、4272例患者中不良事件的发生情况
不良事件 (734例) 安慰剂(725例)
头痛 16% 4%
颜面潮红 10% 1%
消化不良 7% 2%
鼻塞 4% 2%
泌尿系感染 3% 2%
视觉异常 3% 0%
腹泻 3% 1%
眩晕 2% 1%
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皮疹 2% 1%
像其他所有的药物一样，万艾可一样会有副作用，这些副作用通常是轻微的而且不会持续很久。随万艾可剂量的增加(超过100㎎以上时)这些副作用发生的频度也增加(表1)。
6那些患者不宜应用万艾可？
(1) 同时并用任何种类的硝酸脂类(如硝酸甘油、二硝酸异山梨醇酯和5-单硝酸异山梨醇酯等或NO供体如硝普钠)治疗属于绝对禁忌。
(2) 不宜进行性生活的人(如急性冠脉综合征，或冠心病明显缺血，有心力衰竭等)。
(3) 半年内有急性心机梗死、中风或威胁生命的心律失常患者。
(4) 有严重低血压(<90/50mmHg＝或者有低血压、低血容量危险的患者。
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(5) 有遗传性视网膜病变(如视网膜色素病变)患者。
(6) 有严重肝、肾功能障碍者。
7万艾可对那些心血管疾病患者可能有潜在的危险？
(1) 未服用硝酸脂类药物的患者有活动性冠状动脉缺血(如缺血的运动试验阳性)。
(2) 充血性心力衰竭和临界低血压及低血容量的状态。
(3) 服用复杂的、多种药物抗高血压治疗方案的患者。
(4) 服用其他可延长万艾可半衰期的药物如红霉素、西米替丁的患者。
当然，对于具体的患者，应由医生根据 患者的具体临床评估情况来决定。
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8心血管疾病患者安排性生活的依据是什么？
安排心血管疾病伴勃起功能障碍患者的体力活动、工作、体育活动和性生活的依据是运动负荷试验(ETT)所测定的代谢当量(MET)。所谓代谢当量是指机体在坐位休息时，摄氧 3.5ml/(公斤体重·分钟)将此定义为一个代谢当量。患者在运动代谢试验中，达到最大运动终点时，医生把患者此时的运动量按公式换算成代谢当量，此代谢当量即为患者心脏的最大耐受限度或最大的体力活动能力。它是患者的运动处方依据。对冠心病患者，以达到最大体力活动能力的75%为限，一般就不会有心脏方面的危险。目前认为，冠心病患者的病情稳定后，能达到5～6MET，进行一般的体力活动或性活动是比较安全的，因为性高潮时的活动量，大约就是4～5MET的代谢当量。
9哪些心血管患者不宜进行性生活？
尽管性生活对于冠心病包括包括心机梗死的危险性很低，与健康人相比较，性活动年发生心机梗死的危险率仅从1%增加到1.01%，特别是能进行正常活动的运动耐量达到6MET的患者，绝大多数性生活对他们是安全的。但是有些高危心血管病患者则不宜性生活：①急性心机梗死3周内。②不稳定性心绞痛患者。③静息时有心绞痛发作者。④低水平运动试验引起明显心肌缺血，出现心绞痛或心律失常者。⑤有充血性心力衰竭的患者。⑥其他性生活时有可能发生危险的心血管患者如严重主动脉瓣狭窄等。
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10怎样处理应用万艾可病人的急性缺血综合征？
(1) 医生应努力确认最后一次应用万艾可的时间。目前虽然缺乏确定的证据，但在应用万艾可后最初24小时内有可能诱发血压的明显降低。在这段时间间隔内应该避免应用硝酸脂类。万一在应用万艾可后又应用了硝酸脂类药物，必要时，对病人进行血容量支持和应用α-受体刺激剂是至关重要的。在24小时后可以考虑应用硝酸脂类药物，但再次强调，必须仔细监测初始用药后的血压反应。对万艾可半衰期可能延长的病人，如肾功能和肝功能不全或同时应用强有力的细胞色素P4503A4抑制剂如红霉素、西米替丁等药物的病人，从应用到应用硝酸脂类的时间可能需要进一步延长。在应用后有轻度心绞痛反复发作的病人，应考率使用其他非硝酸脂类药物抗心绞痛药物，如β-阻断剂等。
(2) 患者性心肌梗死的正在应用的病人应按照ACC/AHA临床实践指南中的常规方式进行治疗，包括适当时行急诊血管成型术或溶栓。仅有的差异是硝酸脂类药物禁用这些病人。如果病人已在同时应用硝酸脂类和万艾可，急性心机梗死可能是冠状循环的舒张期灌注低压引起的。如果没有斑块破裂，血压支持可能足以防止进一步的心肌损害。
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(3) 在不稳定性心绞痛的病人，除不用硝酸脂类治疗外，其他方面应坚持按不稳定性心绞痛治疗指南所确立的原则进行。目前无万艾可和肝素、β-阻断剂、钙通道阻滞剂、麻醉镇痛药或阿司匹林间相互作用的证据。这些药物可以按适当的方式应用。在24小时后，如果有严密的监测和有指导输液及血管加压药物支持的设施，可以应用硝酸脂类药物。
11应怎样处理意外联合应用-硝酸脂类后低血压病人？
对正在服用时以外又服用了硝酸脂类药物且出现严重低血压反应的病人，应立即停止硝酸脂和硝普钠(NO的供体)治疗。按照临床情况，应立考虑以下任何治疗措施的单独或联合应用：①把病人放置于Trendelenburg体位，即垂头仰卧位。②提供积极补液措施。③合理应用静脉α-肾上腺素能受体激动剂如苯肾上腺素(新福林)。④鉴于认识到这一低血压状况可能恶化或导致急性缺血性综合征，应提供α和β-肾上腺素能受体激动剂(去甲肾上腺素)，用于血压支持。⑤提供主动脉内球反搏。
12 如何掌握服用万艾可的剂量？
万艾可在我国有25mg，50mg两种不同剂型，医生根据患者的具体情况应用初始剂量。每天服用万艾可不可超过一次。对年龄超过65岁，或有肝、肾疾病时，应从最底剂量(25mg)开始。
胡大一 周鹏
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