阿司匹林抵抗现象
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阿司匹林的问世已有100余年，最初阿司匹林在临床中主要用于疼痛或炎症的治疗。近些年，尤其是上世纪70年代发现其对血小板的作用之后，就阿司匹林的血小板功能的抑制机制及其临床应用进行了广泛研究。目前它在心血管系统疾病，尤其是缺血性心脏病治疗中已得到普遍关注与广泛应用。业已证明阿司匹林在冠心病的二级预防以及某些选择性患者的一级预防中有重要价值，然而临床观察中仍有部分患者对阿司匹林的心血管保护作用存在抵抗现象(aspirin resistance)，使得已用阿司匹林治疗的患者仍会发生心血管血栓事件[1]。
一.阿司匹林的抗血小板作用
大量循证医学的证据支持阿司匹林在缺血性心脏病中的应用，它可减少心血管死亡率，预防心肌梗死、脑卒中或血管栓塞性疾病的发生，并有助于维持血管外科手术后或血管介入治疗后的血管畅通。研究表明血小板上的环氧化酶(COX-1)可作用于花生四烯酸，使其生成血栓素A2(TXA2)以及前列腺素，而阿司匹林作用于环氧化酶活化部位附近的丝氨酸-529，使其不可逆的乙酰化而发生酶的失活。TXA2刺激血小板的聚积并诱发血栓形成。阿司匹林通过COX-1的抑制而减少TXA2的生成，从而起到抑制血小板功能的作用。在不稳定性心绞痛、心肌梗死、高血压甚至糖尿病患者，其血小板的TXA2合成明显增加，血小板血栓素A2受体(TP受体)的表达也增加，可见阿司匹林在这些疾病中的应用具有举足轻重的地位。
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二.阿可匹林抵抗现象
出现阿司匹林的心血管保护作用的不应答或抵抗现象的确切机理目前尚不十分清楚。有研究显示肾外组织合成的血栓素A2在尿中的主要代谢产物为11-脱氢血栓素B2，在服用常规剂量(75~325mg/天) 阿司匹林的患者中其尿液里代谢产物的含量各不相同，含量较高的患者较低水平者发生心肌梗死的危险性高2倍，且与心血管有关的死亡事件也明显增加[2]。这提示在同样使用阿司匹林的患者中，其血栓素A2合成被抑制的程度是不完全一致的，推测这种阿司匹林不能有效地抑制血栓素A2的合成可能在阿司匹林抵抗现象中起重要作用。导致上述原因，一方面要考虑到阿司匹林的用量是否合适，另一方面是患者个体的COX-1对阿司匹林是否敏感的问题。有作者提出不同的个体之间可能存在COX-1的单核苷酸多肽性(Single nucleotide polymorphisms, SNPs)的现象[3]，多肽性即影响COX-1蛋白结构或构象，使其对阿司匹林产生的抑制效果的敏感性极不均一。因为SNPs可引起氨基酸替换、启动子连接部位的变化，因而对内显子或外显子的功能均有显著的影响。除COX-1被视为基因变异靶点外，从花生四烯酸转变成TXA2或11-脱氢血栓素B2的途中，任何基因的突变均可导致人群中阿可匹林作用敏感性的差异性。当然SPNs与阿可匹林治疗的抵抗作用的确切关系仍需要进一步研究。
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TXA2不仅是来源于血小板的COX-1的作用，同时动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞或单核细胞也可产生TXA2。研究发现这些与炎症有关的细胞中有COX-2，COX-2为诱生性酶，它代谢花生四烯酸也产生TXA2与前列腺素H2。由于COX-2是存在于有核细胞中，它与血小板(无细胞核)中的COX-1不同，COX-2被阿司匹林抑制后很快又可被诱导合成COX-2，而血小板中COX-1一旦被阿司匹林抑制后则不可再生，除非有新的血小板形成。低剂量、甚至常规剂量的阿司匹林对炎性细胞的诱生性酶-COX-2的抑制作用可能较弱，要有效抑制COX-2的活性可能需要超常剂量的阿司匹林。这可能也与阿司匹林抵抗有一定关系[4]。巨噬细胞合成的前列腺素H2，可转移至血小板上，促进TXA2形成并激活血小板，巨噬细胞合成的TXA2也有直接激活血小板的作用。
三.阿司匹林抵抗的防治对策
阿司匹林通过抑制COX-1而减少TXA-2及前列腺素的生成，在抗血小板及防治动脉粥样硬化中有重要作用。但阿司匹林对一些非酶催化合成的isoprostanes(也刺激TP受体，与动脉粥样硬化的发生也密切相关)无明显效应，而TP受体拮抗剂则可阻断激活TP受体的所有途径而发挥作用。
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在防治急性心血管事件中，COX-1一直被用做阿司匹林作用的靶部位，而现在看来仍然不够，巨噬细胞中COX-2也应成为干预的目标。此外，为了延缓动脉粥样硬化的进程或减少血栓事件，TP受体拮抗剂也是一种十分重要的治疗手段[5]。因此，未来较为理想的治疗方案可能是COX-2与TP受体拮抗剂的联合应用，这一方面避免了阿司匹林抵抗现象的发生，同时在防治动脉粥样硬化的急、慢性事件方面也更加有效、彻底。
另外，在处理阿司匹林抵抗方面还需要注意患者个体的情况，如年龄、体重指数等，对血小板更新频率快的患者可考虑大剂量给药，给药方式可实行晚上服药，或间断给予大剂量阿司匹林用药；也可选用血小板ADP受体拮抗剂-氯吡格雷，以减少抵抗现象，并充分发挥抗血小板效应。
参考文献
1. Patricia AG, Kandice KM, Emilio DP, et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol, 2001, 88:230-235.
, 百拇医药
2. Eikelboom JW, Hirsh J, Weit JI, et al. Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events. Circulation, 2002, 105:1650-1655.
3. Patrono C, Coller B, Dalen JE. et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effeets. Chest, 1998,114:470s-488s.
4. Cipollone F, Prontera C, Pini B, et al. Overexpression of functionally coupled cyclooxygenase-2 and prostaglandin E synthesis in symptomatic atherosclerotic plague as abasis of prostaglandin E (2)-dependent plaque instability. Circulation, 2001, 104:921-927.
5. Pratico D, Cheng Y, Fitz Gerald GA. TP or Not TP: Primary mediators in a close runoff? Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000, 20:1695-1698.
北京大学人民医院心内科(100044) 赵明中, 百拇医药
一.阿司匹林的抗血小板作用
大量循证医学的证据支持阿司匹林在缺血性心脏病中的应用，它可减少心血管死亡率，预防心肌梗死、脑卒中或血管栓塞性疾病的发生，并有助于维持血管外科手术后或血管介入治疗后的血管畅通。研究表明血小板上的环氧化酶(COX-1)可作用于花生四烯酸，使其生成血栓素A2(TXA2)以及前列腺素，而阿司匹林作用于环氧化酶活化部位附近的丝氨酸-529，使其不可逆的乙酰化而发生酶的失活。TXA2刺激血小板的聚积并诱发血栓形成。阿司匹林通过COX-1的抑制而减少TXA2的生成，从而起到抑制血小板功能的作用。在不稳定性心绞痛、心肌梗死、高血压甚至糖尿病患者，其血小板的TXA2合成明显增加，血小板血栓素A2受体(TP受体)的表达也增加，可见阿司匹林在这些疾病中的应用具有举足轻重的地位。
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二.阿可匹林抵抗现象
出现阿司匹林的心血管保护作用的不应答或抵抗现象的确切机理目前尚不十分清楚。有研究显示肾外组织合成的血栓素A2在尿中的主要代谢产物为11-脱氢血栓素B2，在服用常规剂量(75~325mg/天) 阿司匹林的患者中其尿液里代谢产物的含量各不相同，含量较高的患者较低水平者发生心肌梗死的危险性高2倍，且与心血管有关的死亡事件也明显增加[2]。这提示在同样使用阿司匹林的患者中，其血栓素A2合成被抑制的程度是不完全一致的，推测这种阿司匹林不能有效地抑制血栓素A2的合成可能在阿司匹林抵抗现象中起重要作用。导致上述原因，一方面要考虑到阿司匹林的用量是否合适，另一方面是患者个体的COX-1对阿司匹林是否敏感的问题。有作者提出不同的个体之间可能存在COX-1的单核苷酸多肽性(Single nucleotide polymorphisms, SNPs)的现象[3]，多肽性即影响COX-1蛋白结构或构象，使其对阿司匹林产生的抑制效果的敏感性极不均一。因为SNPs可引起氨基酸替换、启动子连接部位的变化，因而对内显子或外显子的功能均有显著的影响。除COX-1被视为基因变异靶点外，从花生四烯酸转变成TXA2或11-脱氢血栓素B2的途中，任何基因的突变均可导致人群中阿可匹林作用敏感性的差异性。当然SPNs与阿可匹林治疗的抵抗作用的确切关系仍需要进一步研究。
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TXA2不仅是来源于血小板的COX-1的作用，同时动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞或单核细胞也可产生TXA2。研究发现这些与炎症有关的细胞中有COX-2，COX-2为诱生性酶，它代谢花生四烯酸也产生TXA2与前列腺素H2。由于COX-2是存在于有核细胞中，它与血小板(无细胞核)中的COX-1不同，COX-2被阿司匹林抑制后很快又可被诱导合成COX-2，而血小板中COX-1一旦被阿司匹林抑制后则不可再生，除非有新的血小板形成。低剂量、甚至常规剂量的阿司匹林对炎性细胞的诱生性酶-COX-2的抑制作用可能较弱，要有效抑制COX-2的活性可能需要超常剂量的阿司匹林。这可能也与阿司匹林抵抗有一定关系[4]。巨噬细胞合成的前列腺素H2，可转移至血小板上，促进TXA2形成并激活血小板，巨噬细胞合成的TXA2也有直接激活血小板的作用。
三.阿司匹林抵抗的防治对策
阿司匹林通过抑制COX-1而减少TXA-2及前列腺素的生成，在抗血小板及防治动脉粥样硬化中有重要作用。但阿司匹林对一些非酶催化合成的isoprostanes(也刺激TP受体，与动脉粥样硬化的发生也密切相关)无明显效应，而TP受体拮抗剂则可阻断激活TP受体的所有途径而发挥作用。
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在防治急性心血管事件中，COX-1一直被用做阿司匹林作用的靶部位，而现在看来仍然不够，巨噬细胞中COX-2也应成为干预的目标。此外，为了延缓动脉粥样硬化的进程或减少血栓事件，TP受体拮抗剂也是一种十分重要的治疗手段[5]。因此，未来较为理想的治疗方案可能是COX-2与TP受体拮抗剂的联合应用，这一方面避免了阿司匹林抵抗现象的发生，同时在防治动脉粥样硬化的急、慢性事件方面也更加有效、彻底。
另外，在处理阿司匹林抵抗方面还需要注意患者个体的情况，如年龄、体重指数等，对血小板更新频率快的患者可考虑大剂量给药，给药方式可实行晚上服药，或间断给予大剂量阿司匹林用药；也可选用血小板ADP受体拮抗剂-氯吡格雷，以减少抵抗现象，并充分发挥抗血小板效应。
参考文献
1. Patricia AG, Kandice KM, Emilio DP, et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol, 2001, 88:230-235.
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2. Eikelboom JW, Hirsh J, Weit JI, et al. Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events. Circulation, 2002, 105:1650-1655.
3. Patrono C, Coller B, Dalen JE. et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effeets. Chest, 1998,114:470s-488s.
4. Cipollone F, Prontera C, Pini B, et al. Overexpression of functionally coupled cyclooxygenase-2 and prostaglandin E synthesis in symptomatic atherosclerotic plague as abasis of prostaglandin E (2)-dependent plaque instability. Circulation, 2001, 104:921-927.
5. Pratico D, Cheng Y, Fitz Gerald GA. TP or Not TP: Primary mediators in a close runoff? Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000, 20:1695-1698.
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