米非司酮治疗子宫肌瘤的五年疗效观察
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北京医学2000年第22卷第3期
近年来，孕激素在子宫肌瘤发生发展中的作用，引起人们的关注，使用孕激素受体拮抗剂米非司酮治疗子宫肌瘤，屡有报道，本文观察78例接受米非司酮治疗的子宫肌瘤患者，其中62例随访5年，现报告如下。
资料与方法
1. 研究对象：1994年2月~1996年1月来院就诊患者78例，据临床症状、体检、B超确诊子宫肌瘤，年龄30~52岁，年龄41.6岁。因经期长，血量多而致贫血者25例(血红蛋白<110g/L，最低60g/L，平均90g/L)，压迫症状明显者14例，均无心、肺、肾疾患等米非司酮禁忌症，半年内未接受过激素类药物治疗。用药前均征得患者同意。其中15例患者伴有不规则出血，用药前进行了分段诊刮，病理结果：13例为子宫内膜单纯性增生，2例子宫内膜息肉，均除外子宫内膜及颈管内恶性病变。
2. 研究方法：月经来潮前1~3天内口报米非司酮(北京第三制药厂生产，每片25mg)12.5mg，每日1次，连续3个月为一疗程，必要时(促绝经一疗程后未绝经或肌瘤缩小不明显的)间隔半年重复一疗程。用药前后均查肝肾功能，行妇科检查，B超测量最大子宫肌瘤的3条经线(长、宽、高)，计算肌瘤体积。同一患者用药前后及以后观察均由同一医生检查，B超测量均由同一医生、同一机器检查。肌瘤治疗前后的变化以B超测量的体积为准。第一疗程后随访1次，以后每年随访1次。本组78例，全部随访1年，其中10例目前尚未达5年，6例1年后失访，余62例均进行了5年的随访。5年随访率为91.2%。
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结果
1. 近期疗效(1年内)：对子宫肌瘤体积的影响：用药前最大子宫肌瘤的平均体积是983.4cm3，用药3个月后是572.2cm3，平均缩小41.80%(P<0.01)。与国内一些文献报告相似。临床症状的改善：用药期间全部闭经。用药前贫血患者25例，血红蛋白最低60g/L，平均90g/L，用药3个月后贫血全部纠正，血红蛋白平均增加31g/L(P<0.01)。部分病人压迫症状有所减轻。
2. 远期效果(5年)：①年龄48~52岁患者18例。8例经一疗程治疗后直接进入绝经期，经5年观察，随子宫萎缩，肌瘤逐渐缩小。4例距第一疗程6个月后开始第二疗程，肌瘤未见增大。另有6例原肌瘤较大，伴有贫血和压迫症状，虽贫血得到纠正，压迫症状仍存在，作为手术切除子宫的术前用药，用药3个月后行全子宫切除术，术中出血均较少。术后，病理报告为子宫肌瘤，有退行性改变。②年龄在43~47岁者20例。用药3个月后闭经，分别在停药3~10个月后又恢复月经，子宫肌瘤较用药前未见增大。其中草药2例1~2年后又服用第二疗程，有8例绝经，观察至今未见肌瘤增大；2例子宫肌瘤恢复到用药前大小，但月经稀发，4~5个月来潮1次，最少许，仍在观察中。③年龄在35~42岁多发性子宫肌瘤14例。停药后3个月月经来潮，10例子宫肌瘤较刚停药时增大，但未达用药前大小。2例已达用药前大小。2例较用药前有增长趋势，因年龄，原来肌瘤不大，仍在观察中。年龄在30~34岁10例。8例为单发巨大壁间子宫肌瘤，如孕3~4个月大小，2例为多发性子宫肌瘤。其中5例有妊娠流产史，最多者达3次。10例均在用药3个月后行肌瘤剔除术，术中肌瘤易剔除，出血量极少。其中7例术后1年内妊娠，已有5例孕足月剖宫产，母婴均安全，1例现已妊娠7个月，另1例术后半年妊娠，在外院行人工流产术。术后1年妊娠率达70%。
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3. 副作用：应用米非司酮经5年临床观察，除3例在轻微不典型潮热外，没有肝、肾功能变化及其它方面不适。
讨论
1.米非司酮治疗子宫肌瘤的机理：子宫肌瘤是卵巢甾体激素依赖性肿瘤，在肌瘤组织中，发现有雌孕激素受体，并明显高于子宫肌肉组织。故分析肌瘤的发生、发展与雌激素、孕激素及雌孕激素受体的含量有关。研究表明孕激素在肌瘤发生机理中起重要作用，是肌瘤发生的起动因子。米非司酮为受体水平的抗孕激素药物(antiprogesterane)，它能和孕激素受体结合而阻断孕激素作用的发挥，因此使肌瘤萎缩。手术时易剥离可能与此有关。Reinsch等用彩超、阴道超声证实了米非司酮明显减少子宫动脉血流，可能是月经量减少和术中出血少的原因。
钟蕙芳等报道口服米非司酮3个月后，孕激素降低60%，诱发一种无周期性激素模式，导致排卵停止，此外，通过非竞争性抗雌激素作用，破坏了下丘脑-垂体-靶腺轴，诱发闭经。
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2.米非司酮治疗子宫肌瘤的适应症：小剂量的米非司酮(12.5mg)较适合于近绝经期子宫肌瘤患者的保守治疗，本组8例治疗一疗程后绝经，4例治疗二个疗程后绝经，随着绝经和肌瘤的缩小，临床症状消失，达到治疗目的。对于子宫肌瘤导致贫血的患者，可起到止血、减少月经量、纠正贫血的作用。本组25例贫血患者，经治疗后全部纠正了贫血。患有单发巨大肌瘤和多发肌瘤的年龄未育患者，服药后肌瘤体积缩小，肌瘤血供减少，行肌瘤剔除术时见肌瘤与宫壁肌层组织间界限明显，疏松易剥离，缝合时亦层次清楚，术中出血少，减少了术后并发症。我们认为米非司酮也可以作为子宫肌瘤剔除术的术前用药。
3. 米非司酮对月经的影响：从本组病人治疗观察中可以看出，米非司酮对年轻患者抑制月经的作用是可逆的，部分较年轻患者(<47岁)虽用米非司酮期间闭经，但停药后又恢复了正常月经，即说明了这一点。至于用米非司酮后能否进入绝经期与病人的年龄有关，取决于卵巢内残存卵泡的数量，因此，对年龄较大已近绝经期患者，用药促其绝经可达到治疗目的，而对年轻患者，则不必有用药后导致绝经的顾虑。但停药后在恢复月经的同时，肌瘤亦比刚停药时有不同程度的增大。
总之，通过临床观察，我们认为应用小剂量米非司酮治疗子宫肌瘤，针对不同年龄、临床表现、肌瘤大小和有无生育要求，可分别达到缩小肌瘤体积、纠正贫血、促其绝经。术前用药利于手术的目的，不仅疗效高，疗程短，而且不良反应发生率极低，是一种很有前途的疗法。
(北京医学2000年第22卷第3期), 百拇医药
资料与方法
1. 研究对象：1994年2月~1996年1月来院就诊患者78例，据临床症状、体检、B超确诊子宫肌瘤，年龄30~52岁，年龄41.6岁。因经期长，血量多而致贫血者25例(血红蛋白<110g/L，最低60g/L，平均90g/L)，压迫症状明显者14例，均无心、肺、肾疾患等米非司酮禁忌症，半年内未接受过激素类药物治疗。用药前均征得患者同意。其中15例患者伴有不规则出血，用药前进行了分段诊刮，病理结果：13例为子宫内膜单纯性增生，2例子宫内膜息肉，均除外子宫内膜及颈管内恶性病变。
2. 研究方法：月经来潮前1~3天内口报米非司酮(北京第三制药厂生产，每片25mg)12.5mg，每日1次，连续3个月为一疗程，必要时(促绝经一疗程后未绝经或肌瘤缩小不明显的)间隔半年重复一疗程。用药前后均查肝肾功能，行妇科检查，B超测量最大子宫肌瘤的3条经线(长、宽、高)，计算肌瘤体积。同一患者用药前后及以后观察均由同一医生检查，B超测量均由同一医生、同一机器检查。肌瘤治疗前后的变化以B超测量的体积为准。第一疗程后随访1次，以后每年随访1次。本组78例，全部随访1年，其中10例目前尚未达5年，6例1年后失访，余62例均进行了5年的随访。5年随访率为91.2%。
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结果
1. 近期疗效(1年内)：对子宫肌瘤体积的影响：用药前最大子宫肌瘤的平均体积是983.4cm3，用药3个月后是572.2cm3，平均缩小41.80%(P<0.01)。与国内一些文献报告相似。临床症状的改善：用药期间全部闭经。用药前贫血患者25例，血红蛋白最低60g/L，平均90g/L，用药3个月后贫血全部纠正，血红蛋白平均增加31g/L(P<0.01)。部分病人压迫症状有所减轻。
2. 远期效果(5年)：①年龄48~52岁患者18例。8例经一疗程治疗后直接进入绝经期，经5年观察，随子宫萎缩，肌瘤逐渐缩小。4例距第一疗程6个月后开始第二疗程，肌瘤未见增大。另有6例原肌瘤较大，伴有贫血和压迫症状，虽贫血得到纠正，压迫症状仍存在，作为手术切除子宫的术前用药，用药3个月后行全子宫切除术，术中出血均较少。术后，病理报告为子宫肌瘤，有退行性改变。②年龄在43~47岁者20例。用药3个月后闭经，分别在停药3~10个月后又恢复月经，子宫肌瘤较用药前未见增大。其中草药2例1~2年后又服用第二疗程，有8例绝经，观察至今未见肌瘤增大；2例子宫肌瘤恢复到用药前大小，但月经稀发，4~5个月来潮1次，最少许，仍在观察中。③年龄在35~42岁多发性子宫肌瘤14例。停药后3个月月经来潮，10例子宫肌瘤较刚停药时增大，但未达用药前大小。2例已达用药前大小。2例较用药前有增长趋势，因年龄，原来肌瘤不大，仍在观察中。年龄在30~34岁10例。8例为单发巨大壁间子宫肌瘤，如孕3~4个月大小，2例为多发性子宫肌瘤。其中5例有妊娠流产史，最多者达3次。10例均在用药3个月后行肌瘤剔除术，术中肌瘤易剔除，出血量极少。其中7例术后1年内妊娠，已有5例孕足月剖宫产，母婴均安全，1例现已妊娠7个月，另1例术后半年妊娠，在外院行人工流产术。术后1年妊娠率达70%。
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3. 副作用：应用米非司酮经5年临床观察，除3例在轻微不典型潮热外，没有肝、肾功能变化及其它方面不适。
讨论
1.米非司酮治疗子宫肌瘤的机理：子宫肌瘤是卵巢甾体激素依赖性肿瘤，在肌瘤组织中，发现有雌孕激素受体，并明显高于子宫肌肉组织。故分析肌瘤的发生、发展与雌激素、孕激素及雌孕激素受体的含量有关。研究表明孕激素在肌瘤发生机理中起重要作用，是肌瘤发生的起动因子。米非司酮为受体水平的抗孕激素药物(antiprogesterane)，它能和孕激素受体结合而阻断孕激素作用的发挥，因此使肌瘤萎缩。手术时易剥离可能与此有关。Reinsch等用彩超、阴道超声证实了米非司酮明显减少子宫动脉血流，可能是月经量减少和术中出血少的原因。
钟蕙芳等报道口服米非司酮3个月后，孕激素降低60%，诱发一种无周期性激素模式，导致排卵停止，此外，通过非竞争性抗雌激素作用，破坏了下丘脑-垂体-靶腺轴，诱发闭经。
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2.米非司酮治疗子宫肌瘤的适应症：小剂量的米非司酮(12.5mg)较适合于近绝经期子宫肌瘤患者的保守治疗，本组8例治疗一疗程后绝经，4例治疗二个疗程后绝经，随着绝经和肌瘤的缩小，临床症状消失，达到治疗目的。对于子宫肌瘤导致贫血的患者，可起到止血、减少月经量、纠正贫血的作用。本组25例贫血患者，经治疗后全部纠正了贫血。患有单发巨大肌瘤和多发肌瘤的年龄未育患者，服药后肌瘤体积缩小，肌瘤血供减少，行肌瘤剔除术时见肌瘤与宫壁肌层组织间界限明显，疏松易剥离，缝合时亦层次清楚，术中出血少，减少了术后并发症。我们认为米非司酮也可以作为子宫肌瘤剔除术的术前用药。
3. 米非司酮对月经的影响：从本组病人治疗观察中可以看出，米非司酮对年轻患者抑制月经的作用是可逆的，部分较年轻患者(<47岁)虽用米非司酮期间闭经，但停药后又恢复了正常月经，即说明了这一点。至于用米非司酮后能否进入绝经期与病人的年龄有关，取决于卵巢内残存卵泡的数量，因此，对年龄较大已近绝经期患者，用药促其绝经可达到治疗目的，而对年轻患者，则不必有用药后导致绝经的顾虑。但停药后在恢复月经的同时，肌瘤亦比刚停药时有不同程度的增大。
总之，通过临床观察，我们认为应用小剂量米非司酮治疗子宫肌瘤，针对不同年龄、临床表现、肌瘤大小和有无生育要求，可分别达到缩小肌瘤体积、纠正贫血、促其绝经。术前用药利于手术的目的，不仅疗效高，疗程短，而且不良反应发生率极低，是一种很有前途的疗法。
(北京医学2000年第22卷第3期), 百拇医药