海马与学习记忆关系的实验研究概况
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魏海 黄敬耀
关键词 海马 学习记忆 长时程突触增强
海马(hippocampus)并非指传统中医药理论指导临床运用的中药海马，而是指人类大脑颞内侧以及腹侧卷曲的海马回及齿状区。在与学习记忆有关的脑区中，海马结构的作用显得特别突出[1]。本文就目前国内外研究作些概述，试图寻找学习记忆行为模式与海马神经元结构之间的联系。
1 从心理学、神经生理学讨论海马LTP效应
1973年Bliss和Lmo在麻醉家兔海马结构时发现了这种单突触诱发反应长时间易化现象，将之定义为长时程突触增强(Long-term potentiation,LTP)。随后生理学、心理学研究围绕证明LTP是学习记忆的一种神经基础展开。通常认为LTP可分为习得性LTP和非习得性(强直性)LTP。Teyler[2]提出在行为反应迅速改变的过程中，如果LTP是学习记忆的神经基础的话，理应也能迅速作相应的改变。由此产生2种推论：(1)在海马细胞体层引导到的群体峰电位(population spike,PS)的发展变化超前于条件性行为的变化；(2)随条件反应建立、巩固、消退、再建立，相应地出现LTP的产生、巩固、消退与再产生。已有充分证据从正反两方面证明两点的真实性及其协同性[3～6]。从海马齿状回、CA1到CA3区均有习得性长时程增强的突触效应，表明LTP是学习记忆的神经基础之一。阮迪云[6]认为，LTP是高频刺激后引起EPSP长时间持续增加的过程，是学习和记忆储存的功能单位。
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海马结构中贯穿径路的纤维、苔藓纤维schaffer侧支、锥体细胞轴突等内部环路都以Glu作为主要神经递质。Glu在海马内主要有2种受体，即NMDA和非NMDA(包括QA、KQ、APB)，已知在LTP的诱发过程中非习得性LTP(例如强直性LTP的诱发)与NMDA受体上[Ca2+]i直接相关，刺激酪氨酸激酶、Ca2+钙调蛋白激酶Ⅱ、蛋白激酶C都能引起[Ca2+]i增加，直接诱导NMDA产生LTP，同时习得性LTP的发展变化规律研究进一步提示，学习记忆是一种包含着联系神经网络的复杂智力过程。Ach受体、GABA受体、NMDA受体及非NMDA广泛地参与习得性LTP的形成[4，8，9]。更为有意义的结果是，比较保持状态的习得性LTP与刚形成的习得性LTP，经药物处理后，后者消退得更慢。梁伟国[10]提出，使用相同剂量的NMDA受体阻断剂(α-amino-5-phosphonovaleric acid,APV)，前者消退更慢，并认为保持时间越长，突触后受体数目增加、敏感性增加程度越多。
2 从神经解剖学、病理学讨论海马突触效应
, 百拇医药
从神经解剖角度来看，长时记忆的机制与突触的形态、功能以及突触间联系的建立、突触的可塑性变化密切相关。Kaudel[11]在海兔缩鳃反射形成长时程习惯化时，观察到感觉神经元-运动神经元突触的前膜上活化区大大减少，且活化区内囊泡数量明显减少，而突触有效程度由正常的90%降到30%。洪岸[12]对3组大鼠齿状回分子层作常规电镜观察及突触的体视学定量分析后，发现老年学习记忆减退鼠较老年记忆正常鼠和青年鼠海马CA1区齿状回分子层突触数、面密度明显减少，单个突触平均面积明显增大，且与行为损害显著相关(γ=-0.581 3,P<0.05)。
同期研究发现海马神经元结构的复杂变化与学习、记忆密切相关。王旭明等[13]提出在血浆糖皮质激素升高条件下，CA1、CA3区可见细胞层减少排列稀疏，有固缩细胞，细胞突起呈念珠状变化，锥体细胞树突棘减少均为海马神经元的退行性变化特征。进一步分子水平研究揭示，与年青大鼠相比，背海马内生成抑素MRNA(SSMRNA)胞体数量明显减少(P<0.01)，胞体灰质度值明显升高(P<0.01)，表明具有退行性变化[14]。显然，这些细胞学变化必然导致功能上的改变，神经元形态结构及RNA的退行性改变和细胞丢失必然会影响信息的贮存乃至学习记忆功能。
, 百拇医药
病理学家认为老年性痴呆(senile dementia of Alzheimer type,SDAT)是中枢神经系统广泛性溃变疾病，其特有的临床表现——记忆丧失、与基底前脑胆碱能溃变直接相关。周丽华等[15]对SDAT动物模型进行移植治疗后提出，对双侧海马进行单纯胆碱能脑组织移植及联合移植胆碱能和NA能胚胎脑组织均能存活，移植物与宿主交界处有大量胆碱乙酰转移酶(CHAT)分布，偶见酪氨酸羟化酶(TH)分散分布，均能有效改善损伤大鼠的记忆，且前者较后者效果好。另外，Nilsson[16]已经证实海马内联合移植胆碱能及5-HT能脑组织较单纯胆碱能移植更好地改善损伤鼠的记忆。王阿敬等[17]报道海马及第3脑室内移植自体或新生大鼠颈上神经节[18]，利用其神经细胞具有合成及释放儿茶酚胺的能力，补充脑内某些递质含量而改善受损的记忆能力。
3 从神经生物化学讨论海马内中枢神经递质
研究与学习记忆机制密切相关的中枢神经递质主要可分为胆碱能系统、单胺能系统、氨基酸系统。
3.1 胆碱能系统 其重要标志ACH以及CHAT和胆碱酯酶(ACHE)在损伤大鼠隔-海马通路后，ACH含量下降72.5%，CHAT活力下降45.7%，ACHE活力下降52.2%[19]。同期研究表明，背侧海马内注射ACH和M-胆碱受体阻断剂阿托品，前者可在短时内使大鼠正确反应率显著提高(与对照组P, 百拇医药
关键词 海马 学习记忆 长时程突触增强
海马(hippocampus)并非指传统中医药理论指导临床运用的中药海马，而是指人类大脑颞内侧以及腹侧卷曲的海马回及齿状区。在与学习记忆有关的脑区中，海马结构的作用显得特别突出[1]。本文就目前国内外研究作些概述，试图寻找学习记忆行为模式与海马神经元结构之间的联系。
1 从心理学、神经生理学讨论海马LTP效应
1973年Bliss和Lmo在麻醉家兔海马结构时发现了这种单突触诱发反应长时间易化现象，将之定义为长时程突触增强(Long-term potentiation,LTP)。随后生理学、心理学研究围绕证明LTP是学习记忆的一种神经基础展开。通常认为LTP可分为习得性LTP和非习得性(强直性)LTP。Teyler[2]提出在行为反应迅速改变的过程中，如果LTP是学习记忆的神经基础的话，理应也能迅速作相应的改变。由此产生2种推论：(1)在海马细胞体层引导到的群体峰电位(population spike,PS)的发展变化超前于条件性行为的变化；(2)随条件反应建立、巩固、消退、再建立，相应地出现LTP的产生、巩固、消退与再产生。已有充分证据从正反两方面证明两点的真实性及其协同性[3～6]。从海马齿状回、CA1到CA3区均有习得性长时程增强的突触效应，表明LTP是学习记忆的神经基础之一。阮迪云[6]认为，LTP是高频刺激后引起EPSP长时间持续增加的过程，是学习和记忆储存的功能单位。
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海马结构中贯穿径路的纤维、苔藓纤维schaffer侧支、锥体细胞轴突等内部环路都以Glu作为主要神经递质。Glu在海马内主要有2种受体，即NMDA和非NMDA(包括QA、KQ、APB)，已知在LTP的诱发过程中非习得性LTP(例如强直性LTP的诱发)与NMDA受体上[Ca2+]i直接相关，刺激酪氨酸激酶、Ca2+钙调蛋白激酶Ⅱ、蛋白激酶C都能引起[Ca2+]i增加，直接诱导NMDA产生LTP，同时习得性LTP的发展变化规律研究进一步提示，学习记忆是一种包含着联系神经网络的复杂智力过程。Ach受体、GABA受体、NMDA受体及非NMDA广泛地参与习得性LTP的形成[4，8，9]。更为有意义的结果是，比较保持状态的习得性LTP与刚形成的习得性LTP，经药物处理后，后者消退得更慢。梁伟国[10]提出，使用相同剂量的NMDA受体阻断剂(α-amino-5-phosphonovaleric acid,APV)，前者消退更慢，并认为保持时间越长，突触后受体数目增加、敏感性增加程度越多。
2 从神经解剖学、病理学讨论海马突触效应
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从神经解剖角度来看，长时记忆的机制与突触的形态、功能以及突触间联系的建立、突触的可塑性变化密切相关。Kaudel[11]在海兔缩鳃反射形成长时程习惯化时，观察到感觉神经元-运动神经元突触的前膜上活化区大大减少，且活化区内囊泡数量明显减少，而突触有效程度由正常的90%降到30%。洪岸[12]对3组大鼠齿状回分子层作常规电镜观察及突触的体视学定量分析后，发现老年学习记忆减退鼠较老年记忆正常鼠和青年鼠海马CA1区齿状回分子层突触数、面密度明显减少，单个突触平均面积明显增大，且与行为损害显著相关(γ=-0.581 3,P<0.05)。
同期研究发现海马神经元结构的复杂变化与学习、记忆密切相关。王旭明等[13]提出在血浆糖皮质激素升高条件下，CA1、CA3区可见细胞层减少排列稀疏，有固缩细胞，细胞突起呈念珠状变化，锥体细胞树突棘减少均为海马神经元的退行性变化特征。进一步分子水平研究揭示，与年青大鼠相比，背海马内生成抑素MRNA(SSMRNA)胞体数量明显减少(P<0.01)，胞体灰质度值明显升高(P<0.01)，表明具有退行性变化[14]。显然，这些细胞学变化必然导致功能上的改变，神经元形态结构及RNA的退行性改变和细胞丢失必然会影响信息的贮存乃至学习记忆功能。
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病理学家认为老年性痴呆(senile dementia of Alzheimer type,SDAT)是中枢神经系统广泛性溃变疾病，其特有的临床表现——记忆丧失、与基底前脑胆碱能溃变直接相关。周丽华等[15]对SDAT动物模型进行移植治疗后提出，对双侧海马进行单纯胆碱能脑组织移植及联合移植胆碱能和NA能胚胎脑组织均能存活，移植物与宿主交界处有大量胆碱乙酰转移酶(CHAT)分布，偶见酪氨酸羟化酶(TH)分散分布，均能有效改善损伤大鼠的记忆，且前者较后者效果好。另外，Nilsson[16]已经证实海马内联合移植胆碱能及5-HT能脑组织较单纯胆碱能移植更好地改善损伤鼠的记忆。王阿敬等[17]报道海马及第3脑室内移植自体或新生大鼠颈上神经节[18]，利用其神经细胞具有合成及释放儿茶酚胺的能力，补充脑内某些递质含量而改善受损的记忆能力。
3 从神经生物化学讨论海马内中枢神经递质
研究与学习记忆机制密切相关的中枢神经递质主要可分为胆碱能系统、单胺能系统、氨基酸系统。
3.1 胆碱能系统 其重要标志ACH以及CHAT和胆碱酯酶(ACHE)在损伤大鼠隔-海马通路后，ACH含量下降72.5%，CHAT活力下降45.7%，ACHE活力下降52.2%[19]。同期研究表明，背侧海马内注射ACH和M-胆碱受体阻断剂阿托品，前者可在短时内使大鼠正确反应率显著提高(与对照组P, 百拇医药