中药复方药物动力学研究进展
http://www.100md.com
张善堂
关键词：中药复方；药物动力学；综述
中图分类号：R969.1 文献标识码：A 文章编号：1000-2219(2000)03-0058-04
中药复方的物质基础和作用机制研究是近年来中药复方研究的重点内容。中药复方药物动力学研究对于阐明中药复方的组方原理、作用机制，促进临床合理用药等都具有十分重要的意义，因而备受关注。自1979年第一篇中药药物动力学研究报告发表以来〔1〕，中药药物动力学研究取得了长足的进步。特别是李端〔2〕、赫梅生〔3〕等先后将药理效应、药物累积法等引入药物动力学研究，在一定程度上促进了中药复方药物动力学研究的开展。而近10年来，随着高、精、尖分析测试手段的应用，中药复方药物动力学研究出现了一个新局面。本文拟根据近10年来国内研究文献，对中药复方药物动力学研究情况作一综述。
1 研究概况
, 百拇医药
近10年来，国内研究中药药物动力学文献约100余篇(不包括体外透皮吸收研究及中草药中提取的化学单体的研究)，内容涉及单味中药及中药复方的整体药效动力学研究、毒代动力研究及复方所含有效成分的药代动力学研究，还涉及到方法学的相关性研究及复方的生物利用度研究，有较宽的覆盖面。可能是由于中药复方药物动力学研究的影响因素多，难度大，加上投入不足，因此，相对于化学药物而言，中药尤其是中药复方的药物动力学研究数量有限，但还是有了较大的发展。首先是中药复方药物动力学研究逐步受到重视，先进检测手段的应用逐年增加；其次是在方法学及理论上进行了有益的探讨，提出了一系列的新理论、新方法，如“复方效应成分药物动力学”新假说、“血清药理学”方法等。
2 研究方法及应用
中药复方药物动力学研究方法归纳起来可分为两大类，即生物效应法和血药浓度测定法，其中生物效应法又可分为药理效应法和药物累积法。
2.1 药理效应法 这是一种以药理效应为指标测定药动学参数的方法，曾有专文对此法进行详细论述〔4，5〕。该法基于两种假定：一是假定药物在体内的动态变化是呈线性的，即相同的给药途径下，不同剂量的最大效应(Emax)在同一时间(Tmax)出现；二是假定药物在作用部位的浓度(D’(t)，亦称生物相浓度)与药理效应强度(E(t))存在函数关系：E(t)=f(D´(t))，即药理效应强度是生物相中药物浓度的单调函数，而生物相中的药物浓度又与给药剂量呈正比，因而给药后某一时刻生物相药物浓度与药效强度的函数关系，可用给药剂量D与药效强度E的函数关系表示为E(t)=f(D)。
, 百拇医药
自李端等〔2〕在“包公藤甲素两种缩瞳剂的生物利用度比较”研究中首次引入药理效应法以来，这种方法逐渐得到了国内学者的认同，并在中药及中药复方药物动力学研究中得到了广泛的应用。主要用于有效成分不完全清楚及成分复杂难以检测的中药复方的药物动力学研究。如卢贺起等〔6〕以血小板聚集抑制率为药效指标，研究了四物汤的药动学，家兔口服四物汤后的体内过程符合一室模型，药物吸收、消除半衰期分别为0.37、0.40h，效应维持时间1.9h。倪健等〔7〕以止痛效应为指标进行了痛经口服液的药动学研究。刘延福等〔8，9〕以小鼠热板法测定不同剂量、不同时程的痛阈，研究了小活络丸镇痛药效成分的药物动力学，并在此基础上进行了小活络丸生物利用度的研究，取得了满意的结果。金若敏等〔10〕以抗实验性心率减慢为指标，测得附子、四逆汤在小鼠体内的变化均属二室模型，除相半衰期分别为9.98、6.67h。赵智强等〔11～13〕还分别以抗惊厥、镇静及催眠作用为指标，研究了天麻钩藤饮、镇肝熄风汤和毽瓴汤三种平肝熄风方剂的体内动力学过程。潘嘉等〔14〕则以热板镇痛效应为指标，比较了ip、ig两种途径给药川芎挥发油表观药动学参数的变化，发现两种给药途径情况下，其体存量的表观动力学过程均符合一室开放模型，所得Ke比较接近。分别为0.113 8/h(ip)和0.092 9/h(ig)，说明镇痛成分无论以腹腔或口服给药，进入体内的活性物质都比较一致。
, 百拇医药
以药理效应法研究中药复方药动学，比较符合中医药的整体思想、理法方药、辨证论治等传统理论，但由于生物差异性，以及测定方法的准确度、精密度等限制，所得参数具有表观性。而且由于所选药效指标的不同，测得的药动学参数差异较大。如富杭育等〔15～18〕分别以解热、发汗、抗炎、抑制肠蠕动等药理效应为指标，研究了麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮等的药物动力学，比较有关参数发现，选用不同指标时，方剂的配置模型、作用期、效应期等均有明显的不同。周京滋等〔18〕发现附子、四逆汤的镇痛效应半衰期分别为11.05、6.84h，而其抗感染半衰期则分别为8.11、11.35h。因此，采用药理效应法进行中药复方药物动力学研究时，要根据复方的功效主治，选择药效指标。赵智强等〔12〕认为药效指标的选择要尽可能满足6个方面的要求：①直观性，要尽可能具备易察性、无创伤性和直接可视性；②灵敏性，能即时反映血药浓度的变化；③可逆性，测定值随血药浓度下降的即时减弱性，④可代表性，对于阐明假说的权威性，即所谓关键性指标，⑤可定量性，具备能够量化的属性，以利于统计学处理，⑥现实可行性，操作必须符合研究条件与环境。
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根据具体实验操作及数据处理方式的不同，药理效应法又可分为效量法和药效法。效量法是以药效反应为指标，通过剂量-效应曲线和给予适当剂量的时间-效应曲线，将各时间效应从量-效曲线换算出相应剂量，即为“相对的生物相当量”，绘制成类似于血药浓度-时间曲线进行药动学参数计算，其消除半衰期为“表观半衰期或效量半衰期”。药效法是以药效反应为指标，通过适当剂量的时间-效应曲线，进行药效动力学参数的计算，其消除半衰期称为“药效清除半衰期或药效半衰期”。为了探讨药效法估测的效应消除半衰期和效量法估测的表观半衰期对合理制订给药方案的意义和作用，富杭育等〔19〕以桂枝汤解热和抗炎的药物动力学实验所得的相应参数值设计了给药方案，观察它们在提高药效上的作用。结果表明在给药总剂量相等，首次给药同时开始的情况下，以半衰期设计的给药方案组的药效明显高于习惯的一次给药组，而以效应消除半衰期设计的给药方案组药效增强率又高于以表观半衰期设计的给药方案组。提示效应半衰期比表观半衰期似更有实践意义。
2.2 药物累积法 亦称急性死亡率法或LD50补量法。是将药代动力学多点测定的原理与动物急性死亡率测定药物蓄积性方法相结合，在首次用药后不同时间点对多组动物按相同剂量重复给药，求出不同时间点体存百分率的动态变化，以此计算药动学参数。
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该法一般利用小鼠，通过ip给药进行。具体实施程序是：①预先测定小鼠ip给药的LD50，绘制对数剂量-机率单位直线(D-P直线)，由得到的D-P直线推算给药剂量，一般以LD5～LD35为宜，多数取1/2LD95；②将小鼠按性别、体重等组间一致原则分成6～8组，每组20～40只。各组均用药2次，先给予第1剂，再按不同的给药间隔对各组动物第2次给药，剂量与第1次相同。给药间隔酌情定为5、10、15、30、60min及2、4、8、12、……h不等；③记录各组动物在给药后24h或72h内的死亡率，由回归公式或D-P直线查到该死亡率相当剂量求算体存率，以log(体存率)对用药间隔时间作图，由该图可进行药物的药动学分析并计算。
该法观察指标明确，实验操作简便易行，可用于具有一定毒性的中药及中药复方的药动学研究，目前仍是中药复方药动学研究的主要方法。如任天池等〔21〕用药物累积法测得九分散和疏风定痛丸的体内过程均符合一房室模型。刘延福等〔22〕研究发现附子理中丸在小鼠体内按一级动力学消除，呈二室开放模型分布，其T1/2α=0.192 2h，T1/2β=11.288h。龚文贤等〔23〕采用小鼠急性死亡率法研究表明，参附注射液活性成分在小鼠体内的动态变化符合二室开放模型T1/2α=0.063h，T1/2β=2.70h。潘嘉等〔24〕以死亡率为指标，根据药物累积法原理测定小鼠口服(ig)及腹腔注射(ip)川芎挥发油的表观动力学参数，结果ig、ip两种途径给药，其体存量的表观动力学过程均符合一室开放模型，但两者药动学参数有明显差异，ip给药Ke=0.466/h，T1/2(Ke)=1.5h，ig给药Ke=0.246/h，T1/2(Ke)=2.8h；口服给药相对生物利用度为17.5%。周莉玲等〔25〕以青藤碱制剂(风痛宁片)为例，对药物累积法与血药浓度法进行相关性研究，结果两种方法的测定数据存在较好的线性相关，药动学参数AUC基本一致，但其它参数则存在差异，并认为对药物累积法进行药动学拟合时宜按静脉给药方式进行。
生物效应法求取药动学参数的方法，在国内已经被广泛认同，虽然有一定的局限性，但在现阶段对认识中药及中药复方的体内过程，制订合理的给药方案，仍有相当大的帮助。考虑到中药及中药复方的安全性和有效性的要求，目前的研究多从毒理效应和药理效应两方面研究药动学过程，综合参考药代、毒代参数制订用药方案。如梁资富等〔26〕分别以动物死亡和止血时间为指标，采用药物累积法和药理效应法测定山大黄消炎止血胶囊的表观半衰期。研究表明，该药的药代、毒代动力学过程均为二室开放模型，且消除过程为：K21, 百拇医药
关键词：中药复方；药物动力学；综述
中图分类号：R969.1 文献标识码：A 文章编号：1000-2219(2000)03-0058-04
中药复方的物质基础和作用机制研究是近年来中药复方研究的重点内容。中药复方药物动力学研究对于阐明中药复方的组方原理、作用机制，促进临床合理用药等都具有十分重要的意义，因而备受关注。自1979年第一篇中药药物动力学研究报告发表以来〔1〕，中药药物动力学研究取得了长足的进步。特别是李端〔2〕、赫梅生〔3〕等先后将药理效应、药物累积法等引入药物动力学研究，在一定程度上促进了中药复方药物动力学研究的开展。而近10年来，随着高、精、尖分析测试手段的应用，中药复方药物动力学研究出现了一个新局面。本文拟根据近10年来国内研究文献，对中药复方药物动力学研究情况作一综述。
1 研究概况
, 百拇医药
近10年来，国内研究中药药物动力学文献约100余篇(不包括体外透皮吸收研究及中草药中提取的化学单体的研究)，内容涉及单味中药及中药复方的整体药效动力学研究、毒代动力研究及复方所含有效成分的药代动力学研究，还涉及到方法学的相关性研究及复方的生物利用度研究，有较宽的覆盖面。可能是由于中药复方药物动力学研究的影响因素多，难度大，加上投入不足，因此，相对于化学药物而言，中药尤其是中药复方的药物动力学研究数量有限，但还是有了较大的发展。首先是中药复方药物动力学研究逐步受到重视，先进检测手段的应用逐年增加；其次是在方法学及理论上进行了有益的探讨，提出了一系列的新理论、新方法，如“复方效应成分药物动力学”新假说、“血清药理学”方法等。
2 研究方法及应用
中药复方药物动力学研究方法归纳起来可分为两大类，即生物效应法和血药浓度测定法，其中生物效应法又可分为药理效应法和药物累积法。
2.1 药理效应法 这是一种以药理效应为指标测定药动学参数的方法，曾有专文对此法进行详细论述〔4，5〕。该法基于两种假定：一是假定药物在体内的动态变化是呈线性的，即相同的给药途径下，不同剂量的最大效应(Emax)在同一时间(Tmax)出现；二是假定药物在作用部位的浓度(D’(t)，亦称生物相浓度)与药理效应强度(E(t))存在函数关系：E(t)=f(D´(t))，即药理效应强度是生物相中药物浓度的单调函数，而生物相中的药物浓度又与给药剂量呈正比，因而给药后某一时刻生物相药物浓度与药效强度的函数关系，可用给药剂量D与药效强度E的函数关系表示为E(t)=f(D)。
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自李端等〔2〕在“包公藤甲素两种缩瞳剂的生物利用度比较”研究中首次引入药理效应法以来，这种方法逐渐得到了国内学者的认同，并在中药及中药复方药物动力学研究中得到了广泛的应用。主要用于有效成分不完全清楚及成分复杂难以检测的中药复方的药物动力学研究。如卢贺起等〔6〕以血小板聚集抑制率为药效指标，研究了四物汤的药动学，家兔口服四物汤后的体内过程符合一室模型，药物吸收、消除半衰期分别为0.37、0.40h，效应维持时间1.9h。倪健等〔7〕以止痛效应为指标进行了痛经口服液的药动学研究。刘延福等〔8，9〕以小鼠热板法测定不同剂量、不同时程的痛阈，研究了小活络丸镇痛药效成分的药物动力学，并在此基础上进行了小活络丸生物利用度的研究，取得了满意的结果。金若敏等〔10〕以抗实验性心率减慢为指标，测得附子、四逆汤在小鼠体内的变化均属二室模型，除相半衰期分别为9.98、6.67h。赵智强等〔11～13〕还分别以抗惊厥、镇静及催眠作用为指标，研究了天麻钩藤饮、镇肝熄风汤和毽瓴汤三种平肝熄风方剂的体内动力学过程。潘嘉等〔14〕则以热板镇痛效应为指标，比较了ip、ig两种途径给药川芎挥发油表观药动学参数的变化，发现两种给药途径情况下，其体存量的表观动力学过程均符合一室开放模型，所得Ke比较接近。分别为0.113 8/h(ip)和0.092 9/h(ig)，说明镇痛成分无论以腹腔或口服给药，进入体内的活性物质都比较一致。
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以药理效应法研究中药复方药动学，比较符合中医药的整体思想、理法方药、辨证论治等传统理论，但由于生物差异性，以及测定方法的准确度、精密度等限制，所得参数具有表观性。而且由于所选药效指标的不同，测得的药动学参数差异较大。如富杭育等〔15～18〕分别以解热、发汗、抗炎、抑制肠蠕动等药理效应为指标，研究了麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮等的药物动力学，比较有关参数发现，选用不同指标时，方剂的配置模型、作用期、效应期等均有明显的不同。周京滋等〔18〕发现附子、四逆汤的镇痛效应半衰期分别为11.05、6.84h，而其抗感染半衰期则分别为8.11、11.35h。因此，采用药理效应法进行中药复方药物动力学研究时，要根据复方的功效主治，选择药效指标。赵智强等〔12〕认为药效指标的选择要尽可能满足6个方面的要求：①直观性，要尽可能具备易察性、无创伤性和直接可视性；②灵敏性，能即时反映血药浓度的变化；③可逆性，测定值随血药浓度下降的即时减弱性，④可代表性，对于阐明假说的权威性，即所谓关键性指标，⑤可定量性，具备能够量化的属性，以利于统计学处理，⑥现实可行性，操作必须符合研究条件与环境。
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根据具体实验操作及数据处理方式的不同，药理效应法又可分为效量法和药效法。效量法是以药效反应为指标，通过剂量-效应曲线和给予适当剂量的时间-效应曲线，将各时间效应从量-效曲线换算出相应剂量，即为“相对的生物相当量”，绘制成类似于血药浓度-时间曲线进行药动学参数计算，其消除半衰期为“表观半衰期或效量半衰期”。药效法是以药效反应为指标，通过适当剂量的时间-效应曲线，进行药效动力学参数的计算，其消除半衰期称为“药效清除半衰期或药效半衰期”。为了探讨药效法估测的效应消除半衰期和效量法估测的表观半衰期对合理制订给药方案的意义和作用，富杭育等〔19〕以桂枝汤解热和抗炎的药物动力学实验所得的相应参数值设计了给药方案，观察它们在提高药效上的作用。结果表明在给药总剂量相等，首次给药同时开始的情况下，以半衰期设计的给药方案组的药效明显高于习惯的一次给药组，而以效应消除半衰期设计的给药方案组药效增强率又高于以表观半衰期设计的给药方案组。提示效应半衰期比表观半衰期似更有实践意义。
2.2 药物累积法 亦称急性死亡率法或LD50补量法。是将药代动力学多点测定的原理与动物急性死亡率测定药物蓄积性方法相结合，在首次用药后不同时间点对多组动物按相同剂量重复给药，求出不同时间点体存百分率的动态变化，以此计算药动学参数。
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该法一般利用小鼠，通过ip给药进行。具体实施程序是：①预先测定小鼠ip给药的LD50，绘制对数剂量-机率单位直线(D-P直线)，由得到的D-P直线推算给药剂量，一般以LD5～LD35为宜，多数取1/2LD95；②将小鼠按性别、体重等组间一致原则分成6～8组，每组20～40只。各组均用药2次，先给予第1剂，再按不同的给药间隔对各组动物第2次给药，剂量与第1次相同。给药间隔酌情定为5、10、15、30、60min及2、4、8、12、……h不等；③记录各组动物在给药后24h或72h内的死亡率，由回归公式或D-P直线查到该死亡率相当剂量求算体存率，以log(体存率)对用药间隔时间作图，由该图可进行药物的药动学分析并计算。
该法观察指标明确，实验操作简便易行，可用于具有一定毒性的中药及中药复方的药动学研究，目前仍是中药复方药动学研究的主要方法。如任天池等〔21〕用药物累积法测得九分散和疏风定痛丸的体内过程均符合一房室模型。刘延福等〔22〕研究发现附子理中丸在小鼠体内按一级动力学消除，呈二室开放模型分布，其T1/2α=0.192 2h，T1/2β=11.288h。龚文贤等〔23〕采用小鼠急性死亡率法研究表明，参附注射液活性成分在小鼠体内的动态变化符合二室开放模型T1/2α=0.063h，T1/2β=2.70h。潘嘉等〔24〕以死亡率为指标，根据药物累积法原理测定小鼠口服(ig)及腹腔注射(ip)川芎挥发油的表观动力学参数，结果ig、ip两种途径给药，其体存量的表观动力学过程均符合一室开放模型，但两者药动学参数有明显差异，ip给药Ke=0.466/h，T1/2(Ke)=1.5h，ig给药Ke=0.246/h，T1/2(Ke)=2.8h；口服给药相对生物利用度为17.5%。周莉玲等〔25〕以青藤碱制剂(风痛宁片)为例，对药物累积法与血药浓度法进行相关性研究，结果两种方法的测定数据存在较好的线性相关，药动学参数AUC基本一致，但其它参数则存在差异，并认为对药物累积法进行药动学拟合时宜按静脉给药方式进行。
生物效应法求取药动学参数的方法，在国内已经被广泛认同，虽然有一定的局限性，但在现阶段对认识中药及中药复方的体内过程，制订合理的给药方案，仍有相当大的帮助。考虑到中药及中药复方的安全性和有效性的要求，目前的研究多从毒理效应和药理效应两方面研究药动学过程，综合参考药代、毒代参数制订用药方案。如梁资富等〔26〕分别以动物死亡和止血时间为指标，采用药物累积法和药理效应法测定山大黄消炎止血胶囊的表观半衰期。研究表明，该药的药代、毒代动力学过程均为二室开放模型，且消除过程为：K21, 百拇医药