磷酸二酯酶5抑制剂治疗ED的新认识
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编者按 2005年5月16日，辉瑞制药有限公司在北京举办了“海峡两岸泌尿外科男科专家研讨会”。会议由北京大学人民医院泌尿外科的朱积川教授主持，特邀台湾高雄荣民医院泌尿外科简邦平教授作了专题演讲。简教授以风趣幽默的语言，生动地阐述了对“磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂治疗勃起功能障碍(ED)的新认识”。现将演讲主要内容整理如下，以飨读者。
目前已上市的磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂主要有西地那非(sildenafil，万艾可)、伐地那非(vardenafil)和他达拉非(tadalafil)。
PDE5抑制剂的作用机制为：男性在受到性刺激时，副交感神经、非肾上腺素能非胆碱能神经(NANC)末梢和血管内皮细胞，在一氧化氮合酶(NOS)作用下释放NO，并激活鸟苷酸环化酶(GC)，后者作用于三磷酸鸟苷而产生环磷酸鸟苷(cGMP)。cGMP的蓄积是阴茎勃起的关键。
可溶性PDE5抑制剂通过选择性抑制PDE5活性，抑制环磷酸鸟苷(cGMP)的降解和失活，产生cGMP的蓄积作用。cGMP可降低阴茎海绵体血管平滑肌细胞内的钙离子水平，从而产生强力的血管舒张作用，使血管平滑肌松弛，导致阴茎海绵体内血流量增加而引起勃起。因此，提高阴茎海绵体平滑肌内cGMP水平，可以起到治疗ED的效应。
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不同PDE5抑制剂药代动力学的差异
虽然PDE5抑制剂的作用机制相同，勃起功能改善作用相似，上述三药均高度有效，但由于化学结构不同导致药代动力学、安全性等方面还存在一定的差异。
药代动力学显示：西地那非的最高药物浓度可达到560 ng/ml，在3种药物中最高；西地那非和伐地那非由于在服药4小时后即可排出体外，在有预期性行为前应尽早服用(0.5～4小时内均可)；西地那非及伐地那非都会受高脂饮食的影响而延缓吸收，但两者的生物利用率差别很大，分别为40%和15%，表明伐地那非生物利用率较低；他达拉非在体内维持作用可达24～36小时，排出体外慢，可在体内堆积，为长效型制剂。从药代动力学的角度看，生物利用率低可能会导致不易预测所需要服用的剂量、血中有效浓度差异大和药物相互作用的风险增加。
PDE5抑制剂从药物安全性看，目前只有西地那非的安全性已得到确认。这3种药物在服药期间，均必须禁用任何硝酸酯类药物；西地那非与α受体阻滞剂的联用需间隔4小时以上，而后2种药物则禁忌与α受体阻滞剂联用(他达拉非可以与0.4 mg的坦洛新合用)；同时，使用伐地那非时要注意心电图长QT的发生，而使用他达拉非时，其达峰浓度时间约2小时(有文献报道为0.5～12小时)，最佳时刻差异大，同时要注意其可抑制PDE11而影响受孕等(表1、2)。
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西地那非主要通过肝脏代谢，即经细胞色素P450同功酶3A4(CYP3A4)作用以非原形代谢产物排出体外。这种活性代谢产物的性质与西地那非相似，且清除率低，可使药物作用时间延长。此外，西地那非的生物利用率较高(40%)，受CYP3A4抑制剂的影响较小。
需要特别指出的是，尽管西地那非的半抑制浓度(IC50)为3.5nM，较伐地那非IC50(0.14 nM)大，但这一数据仅能代表体外效应，与实际临床疗效不同，因此，不能据此得出西地那非作用较弱的结论。
正确理解临床试验结果
迄今为止，尚无严格、大规模、双盲、安慰剂对照试验比较3种PDE5抑制剂。现有的一些研究，由于在设计上存在这样或那样的偏差，其结果往往具有片面性，因此，我们应该认真分析、对待来自这些试验的数据。从循证医学的角度分析，各种来源的试验数据可分为5个层次：最低级的就是那些没有证据支持的媒体报道、误传或谎言；其次是未进行临床对照研究的个案报告，以及以调查研究为目的而使用的数据；再次为进行了相关的临床对照研究、流行病学研究等回顾性研究,证据充分；第四个级别为前瞻性研究，进行了足够的临床对照研究，且证据确凿；最高级别为已形成论著最有说服力的部分，是对安全性及疗效的共识。以PROVEN试验为例，最终的研究结果显示，对西地那非无效的患者，在换用安慰剂后的疗效为19.9%；换用伐地那非后有效率为50.8%。换句话说就是，安慰剂的疗效都要比西地那非好，这显然是一个站不住脚的结论。主要原因是，研究者在“西地那非无效”的定义上存在偏颇——患者仅用一次西地那非100 mg而未显效即被认定为无效，我们认为，必须在至少尝试4次使用最大剂量(100 mg)后才能得出无效的结论。除西地那非应用不足外，受试者未得到医生的正确用药指导(用药时间、饮食、药物间相互影响等)，或未获得充分的性刺激等都是导致西地那非无效的原因。而我自己的一项研究(Int J Impot Res 2004，16：64)则是经正确尝试后再次进行试验，结果显示，使用西地那非的患者58%显示有效，与PROVEN试验结果完全不同。
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“偏好试验”也是一项设计和结果明显不公正的试验。该研究显示，在使用20 mg他达拉非与50 mg西地那非3个月后，有66.3%的使用者更喜欢他达拉非。PDE5抑制剂的疗效与剂量是呈正相关的，而该研究中两组药物的使用剂量有显著差异，他达拉非使用的是最大剂量(20 mg)，而西地那非使用量只是最高剂量的一半(50 mg)。
“转换试验”就是在使用3周西地那非后换用他达拉非继续治疗9周。结果显示，90.5%使用者更偏爱他达拉非。这项试验在设计上也存在很大偏差：他达拉非不仅使用了20 mg的最大剂量，而且治疗长达9周；而西地那非在最初仅使用50 mg，只有在无效后才可通过抽签允许1/3的患者改用100 mg的最大剂量。除使用剂量及治疗时间不同外，在医生对患者的用药指导方面也存在差异，因此，所得出的大多数使用者偏爱他达拉非的结论并不可靠。
2004年，在旧金山举行的第99届美国泌尿外科协会(AUA)年会上，专家们一致呼吁，医师应仔细审视试验设计和结果，不要仅凭试验结果而改变当前的处方。到目前为止，没有任何一篇“偏好”或“比较”试验的文章被有Peer-review的期刊接受刊登。总之，我们必须遵循循证医学的原则，采用多中心、大规模、随机、双盲、安慰剂对照的试验设计对每例受试者进行临床评估，这样才能得到客观公正的结果，也才有临床实践意义。
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西地那非——经得起考验的PDE5抑制剂
西地那非的使用概况
英国一项在2912例ED患者中进行的调查研究显示，评价某种PDE5抑制剂对ED的疗效，最受关注的是该药是否每次都可发挥效果(占47%)；其次为药物使用的安心度、安全性等。与其他治疗方式相比，西地那非使用情况于2000年显示有大幅度的提高，成为使用患者最多的一种PDE5抑制剂。西地那非自1998年3月经美国FDA批准上市以来，在各国及各地区的市场占有率统计数据显示：欧美各国的情况基本相似——西地那非始终在市场上占主导地位。上述调查研究结果说明，西地那非在临床上使用的时间长，经得起时间的考验，而且值得信赖。1999年至2004年，我对台湾地区ED患者使用西地那非的情况进行了研究，与针剂注射和人工阴茎移植相比，6年间口服西地那非的销售情况一直保持遥遥领先的地位。1999年至2004年，我院使用西地那非者的平均年龄从65.1岁下降到56.8岁，显示有用药年轻化的趋势。
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西地那非的特点
西地那非因为具有独特的化学结构而具有以下特点：①动物实验显示，西地那非可进一步改善阴茎海绵体的内皮功能，从而达到更好的平滑肌松弛作用；②对糖尿病患者及缺血性心力衰竭患者使用流速介导的血管壁扩张，结果显示西地那非可增加上臂动脉的血流；③西地那非可增加供氧而用于肺动脉高压的治疗。
药物对其他PDE的抑制作用是产生不良反应的原因之一，如抑制PDE11可影响精子形成的早期过程，即影响精子的活力、速度和数量，因此导致受孕率下降。因此，西地那非的高度选择性减少了不良反应的发生。
西地那非的疗效及满意度
按国际标准将阴茎的勃起程度分为4级：1级到4级(SEP1～SEP4)。1级：阴茎略变长；2级：有一定硬度但仍无法插入；3级：能插入但不够坚挺；4级：完全坚挺。一项研究显示，服用西地那非后阴茎勃起硬度的改善，从1级转变为4级的比例为：安慰剂组只有12%；西地那非50 mg组47%；西地那非100 mg组达到62%(图1)。另一项研究则显示，西地那非可使4级改善患者与成功性行为的相关性达到0.5。2004年12月在第7届欧洲性学研讨会上，一项对西地那非满意度高于先前药物原因的研究显示，94%的患者认为西地那非让人感觉更自然，92%认为疗效好，73%认为硬度改善佳。
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西地那非的治疗模式
西地那非的治疗模式应分成两部分：尝试期和发展期。尝试期为在服药后1～4小时尝试进行性交，注意要尝试多次并进行充分的性刺激，至少应采用100 mg至少4次；在尝试有效后，可从尝试期进展到发展期，也就是自由发挥期，治疗时间窗可扩大到0.5～12小时，此时剂量已变得不那么重要了。
小 结
对长期使用西地那非满意度的研究显示：1年为98.1%，2年为96.6%，3年为94.8%，4年为96.3%，显示其经得起时间的考验。而且西地那非在PDE5抑制剂中存在一些不可取代的优势：相关的安全性报告历时最久，从1992年至今的所有研究中，用药组安全性一直与年龄相当的对照组无显著差异；全球每秒处方西地那非9片；共有超过60万医师有西地那非的处方经验；临床禁忌证相对较少；化学结构独特，疗效好；阴茎勃起持久，患者满意度高，增加患者的信心。, 百拇医药