正确理解 理性对待———与参数放行试点企业零距离接触
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今年3月1日，可以说是我国药品生产企业试点参数放行的“起跑线”。这一天，国家食品药品监督管理局(SFDA)下发了《关于开展药品参数放行试点工作的通知》，批准无锡华瑞制药有限公司、广州百特医疗用品有限公司两家企业开始进行为期两年的参数放行试点。涉及的产品主要是由湿热鹁ㄉ拇笕萘?br>注射剂和小容量注射剂。然而，对于很多药品生产企业来讲，“参数放行”还是一个新事物。参数放行到底是怎样一个放行系统？实施参数放行的企业都需要具备哪些技术条件？企业又该如何执行参数放行？日前，记者带着对参数放行的诸多困惑及相关问题，前往无锡华瑞制药有限公司进行了采访。
■现场亲历——无菌控制自动化
在无锡华瑞制药有限公司的生产车间内，为了在灭菌工序中避免待灭菌与已灭菌产品的混淆，该公司采用两组独立的监控系统和操作人员对灭菌工序始终进行动态监测。记者在无菌控制环节看到，所有控制工艺都是自动化的，每台灭菌设备通过两个显示屏直观地反映出灭菌工艺的全程运行状况。其中上面一个显示屏上显示出灭菌工艺中不断出现细微变化的灭菌温度、灭菌时间等四组灭菌工艺关键参数，下面的显示屏上显示的分别是上述四个关键参数随时间变化的动态曲线。在一旁的技术人员不时地将这些动态监控数据填写入已经编码的系统表格当中。
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跟随着华瑞制药的生产总监陈岳云高级工程师的步伐，记者发现，整个灭菌工序所在区域与外界被上锁隔离，待灭菌区也与已灭菌区之间被上锁隔离；工作人员在待灭菌区将待灭菌产品装上灭菌车并计数，用带号码的一次性封签给灭菌车上锁，以防止未灭菌产品非法离开灭菌车。每进入一个新的工艺环节或房间，陈岳云总要在门内右侧的登记表格上签下自己的名字、事由和进入时间。他告诉记者，这样做可使对任何环节的回顾都有记录可查。记者注意到，在每个灭菌车上都被放置了这样的灭菌指示带。灭菌结束时，指示剂会变色。随后，工作人员在已灭菌区卸载产品并计数，封签的解封也是由双人负责……陈岳云告诉记者，不仅在灭菌工序，在生产环境监控、原材料审计、配制、灌装、灯检、验证、放行以及人员等与生产有关的整个体系，都必须严格遵循参数放行的技术规定。
■无菌保证——过程控制优于结果检验
在GMP的发展史上，有两个重要的里程碑——验证和参数放行。1970年~1975年，美国因输液污染所导致的并发败血症事件有400多起，这在美国国内引起强烈的反响。FDA从1975年开始进行了深入、广泛的调查，发现这些事件并不是出于企业违规生产，而是整个生产体系中的不稳定因素所致。此后，FDA于1976年首次将验证列入GMP。1987年，FDA颁布了第一部《参数放行政策指南》，首次承认在无保证系统中，过程控制优于结果检验。
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参数放行是比以抽样检验结果为依据的无菌检验更科学、更全面、更严格的无菌保障系统，它体现了药品质量控制以生产过程控制为重心的基本思想。据了解，国际上实施参数放行始于用最终灭菌工艺生产的大容量注射剂。目前，发达国家已普遍接受对根据药典规定的灭菌工艺生产的无菌制剂，以参数放行替代无菌检验。
华瑞制药的质量总监马涛告诉记者，参数放行之所以首先被运用于“使用最终灭菌工艺生产的无菌制剂”，有三方面的原因。一是由于无菌制剂的无菌质量保证是人们关注的重点。无菌制剂通常直接进入人体血液循环，一旦存在微生物污染会导致严重后果。二是因为基于抽样检验的无菌检验存在明显的局限性，无法保证产品质量与性能的安全。药典规定的无菌检验取样量为20瓶，假定该批产品污染率为5%，因未抽到污染样品而使该批产品通过无菌检验的概率高达36%。目前药典要求的最终灭菌产品的无菌保证水平为污染率不得高于百万分之一。显然无菌检验无法提供达到该蘧Vに降闹ぞ荨A硗猓蘧煅楣谈丛樱?br>查库存量大，需要大量的人力与物力，这种方法依赖于检测人员的数量和经验，成本消耗较高。这些因素促使人们研究更科学、更可靠的质量控制方法。三是由于现代制药技术和质量控制方法可以保证产品质量而无需再进行无菌检验。目前微生物杀灭理论研究和技术手段已非常成熟，人们通过这些技术可以科学地证明在满足预定的质量关键控制点的前提下，通过一定的灭菌工艺，可使产品达到药典规定的无菌保证水平。
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■企业观点——稳妥试点与高标准执行
马涛对记者说，我国制定的参数放行的相关规定是参考美国、欧盟等发达国家参数放行指南而制定的。从规定本身看，其已同国际接轨。但是，实施参数放行仅凭一个“规定”还远远不够，更重要的是企业和药品监管部门对国际参数放行指南内涵的深度理解、企业技术管理水平的提高和政府监管能力的完善。国际上自20世纪80年代起开始尝试参数放行，经过约20年的不断完善，才普遍接受。我国全面强制实施GMP还不到5年，无论是GMP规范标准还是企业对GMP的认识深度、执行力度、药品GMP检查员的业务能力，同国际水平还有不小的差距。因此，以目前我国绝大多数企业的生产管理水平，还不具备实施参数放行的条件。但“参数放行规定”给我国企业指明了提高生产技术和管理水平的努力方向。目前我国选择部分具有国际技术及管理背景、同时又有内控参数放行实践经验的企业开始试点参数放行，以经历一个了解-认识-提高-完全掌握的过程，是非常积极稳妥的。
马涛认为，我国实施参数放行，应坚持同国际水平接轨的高标准。GMP是强制执行的技术规范，制定GMP时必须综合考虑我国制药工业的实际状况拖颜?br>对药品质量、安全性的要求，以及社会健康保障体系所能承担的成本。我国目前的GMP水平同我国国情相适应，与WHO要求的在发达国家所执行GMP尚有一定的差距。而参数放行是企业自愿申请的，参数放行的相关规定要与国际接轨，要施行高标准。与国际接轨具体体现在，一方面是参数放行相关规定同国际参数放行指南内容上的接轨；另一方面是培养一支业务能力与素质达到国际水平的资料审查和现场检查队伍。因此，实施参数放行必须以达到国际先进GMP水平为前提，防止一哄而上。
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文/图 本报记者 马艳红
■今日关键词：参数放行
参数放行，即根据有效的控制、监测以及灭菌工艺验证的数据资料，对产品的无菌保证进行评价，以替代由成品无菌检查为依据的放行系统。在我国，参数放行目前仅限于采用湿热灭菌法生产的药品。
通俗地讲，对于使用最终灭菌工艺(如湿热灭菌法)生产的无菌制剂，如果其生产体系，包括生产设备、厂房、工艺、原材料、参加生产的人员等是经过验证的，即已通过科学的方法证明了生产体系的可靠性，通过对生产过程的严格控制，如果监测到的生产过程的关键工艺参数和其他质量控制参数符合预定的控制标准，其产品必然能达到无菌的要求，从而无需再对产品进行无菌检验。这就是参数放行。
参数放行的实施可为百姓安全用药提供更为有力的保障，有助于缩小我国药品质量同国际先进水平的差距。实施参数放行将成为GMP深化的一个重要切入点，对我国制药行业会产生深远的影响。它将提高无菌药品生产企业的生产水平及质量保证体系、验证和过程监控的水平，提高我国GMP检查员的素质。实施参数放行也是企业"向管理要效益"的重要途径。它将促进企业缩短生产周期，减少成品仓库面积，加快资金周转，降低生产成本，从而降低全社会健康保障体系的运行成本。
图1：在无菌控制环节的电脑显示装置上，屏幕显示的是温度、时间等四个关键参数动态数值。
图2：本报记者(左三)正在无锡华瑞制药有限公司生产车间进行采访。
图3：注射剂容器在进入灌装程序前，都要进行严格的筛选、清洗与灭菌。, 百拇医药