作者：张正全 陆彬

    随着药物制剂技术向高效、低毒方向发展，靶向或定位释放技术是主要手段之一。口服结肠定位给药系统(oral colon-specific drug delivery system,OCDDS)[1]是通过口服达到结肠定位释放的目的，其主要意义有①治疗结肠局部疾病而避免药物引起的全身性副作用，如结肠炎、结肠癌、结肠性寄生虫病等[2]。②利用结肠对药物择时吸收治疗如晨僵、哮喘等时辰性疾病。③利用结肠吸收避免胃肠道对多肽蛋白类药物的破坏而提高疗效。所以OCDDS不仅有重要的临床意义，也有广阔的市场前景。

    1 结肠的解剖及生理特点

    结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，可分为升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠四部分。乙状结肠是多种疾病的易发区，临床上极为重视，一般也是口服结肠定位给药的部位。结肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等物质。但其内容物在结肠内滞留的时间较长，可发挥其吸收功能，一些药物也可通过被动扩散而吸收。在结肠大量的消化酶均已失活，结肠丰富的淋巴组织为口服大分子药物特别是多肽蛋白类药物的吸收提供一条有效途径。

    结肠内有大量的细菌，细菌可占固体总量的20%～30%，其中无芽胞厌氧菌、杆菌占99%以上，某些细菌可产生β-葡萄苷酸酶、β-葡萄苷酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮还原酶、α-脱羟酶、胆固醇脱氢酶等致癌物质。

    2 OCDDS的药剂学方法及其特点

    2.1 利用时滞(lag-time)效应设计的OCDDS

    药物经口服吸收依次经胃、小肠到达结肠需时间约6 h即所谓的时滞。如利用控制释放技术使药物在胃、小肠不释放，而到达结肠开始释放达到结肠定位给药的目的。Ishbashi等[3]通过γ-闪烁技术研究一种特殊胶囊在胃肠的转运情况，发现药物通过小肠的时间较固定，平均为(224±55) min。在胃的排空时间和胃中食物的类型、药物微粒的大小有关，变异较大。如空腹时药物胶囊在胃的排空时间为(41±20) min，在服用标准早餐后药物胶囊在胃的排空时间为(276±147) min。但考虑到结肠较长对药物吸收较慢，且结肠疾患的易发区在乙状结肠，所以利用时滞(lag-time)控制药物在结肠释放还是可能的，但必须控制食物的类型，做到个体化给药，否则可能影响药物的生物利用度，所以利用时滞设计的口服结肠定位给药有一定难度。

    2.2 利用胃肠道pH差异而设计的OCDDS

    一般在消化道内胃的pH为0.9～1.5，小肠为6.0～6.8，在结肠为6.5～7.5[2]。所以口服结肠定位的体外研究方法一般以0.1 mol ......