勤分析 严标准 重实践——全面淘汰天然橡胶瓶塞中应关注的问题
2005年1月中旬，国家食品药品监督管理局的“国食药监注[2005]13号文件”对全面淘汰普通天然胶塞工作做出调整：注射用青霉素(钠盐、钾盐)及基础输液2005年6月30日之前为过渡期；其余大容量注射剂延缓至2005年12月31日完成替换工作。转眼间，6月30日大限将至，丁基胶塞生产企业和制药厂家须尽快解决相关问题，才能平稳走过过渡期，发力新市场。
■理性分析新问题
目前医药包装领域使用的丁基橡胶以卤化丁基橡胶为主，所以在我国医药行业一般把卤化丁基橡胶简称为丁基橡胶。
我国20世纪80年代末开始引进丁基橡胶塞生产设备和技术，经过10多年的努力，丁基橡胶塞的产量、技术水平都有了较大的进步。产品不仅被国内大部分制药企业接受，部分产品也已开始进入国际市场。但国内制药企业使用丁基橡胶塞时间较短，经验不足，对常出现的一些问题应进行理性分析：
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输液产品澄明度合格率下降。有报告称，采用不同胶塞生产厂的输液用丁基橡胶塞，用于包装不同品种输液产品时，经过加速试验，产品的澄明度合格率明显下降。
包装输液后为什么会出现这种情况？可能是以下方面的原因造成的。
进行加速试验的胶塞产品，应确认其符合丁基橡胶塞的标准要求。因为丁基胶塞标准中设有澄清度检验项目，取胶塞20个(以规格28的计)，加400毫升的水，灭菌后检测。需要说明的是：检验时，胶塞全部浸入溶液，但实际使用时胶塞与药液接触面积要小得多。
丁基橡胶塞使用前的处理，不能采用天然橡胶塞的处理方法——酸、碱处理后，再用注射用水漂洗。假如采用这种方式，丁基橡胶塞中橡胶成分将断裂，网状结构被破坏，包裹的填充剂裸露，在水的作用下脱落下来，导致药液产生不溶性，可见白点。因此，采用合适的清洗方式非常重要。丁基胶塞出厂时已经清洗，使用前，仅仅需清除运输、储存过程中摩擦产生的微粒、胶屑，通常漂洗多次即可，如果认为这样还不能确保质量，可以在漂洗水中添加清洗剂(清洗剂牌号、用量可以由喝┯ι烫峁逑赐旰螅捎梦露炔怀?21℃的热空气吹干。
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此外，硅油不溶于水，会产生有一定折光的小液滴，因此，建议增加测试胶塞表面硅油量。
在对以上项目参数进行控制后，仍然有澄明度不合格批次，而空白对照符合要求，才能确认该牌号(配方)胶塞可能不适合试验药液。而如果输液产品澄明度不合格原因是有絮状物，则可能是丁基胶塞配方中小分子量的高分子化合物的溶引起的，可以通过过滤收集方法确认。
头孢类药物澄清度不合格。此现象可能由多种原因造成。研究人员曾经试验多种配方的丁基胶塞、天然橡胶塞，并用覆膜(聚四氟乙烯)丁基胶塞作为对照，在包装头孢唑啉钠时发现该原粉(不同生产厂)并不稳定，有部分批号在储存期内，澄清度就不合格；某些配方的丁基胶塞，有加速头孢唑啉钠澄清度下降的趋势，但是仍比天然胶塞要好得多。
■科学认识标准
我国1994年首次发布了丁基胶塞产品标准，当时等效采用了ISO标准。
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原国家药品监督管理局成立后，丁基胶塞的标准化工作又被提到了新的高度。2002年发布了药用氯化丁基橡胶塞(YBB00042002)、药用溴化丁基橡胶塞(YBB00052002)标准。这两个标准，除保留了1994年标准的内容外，还增加了三个项目：一是参照欧洲药典增加材料的鉴别项目，为制药企业选择丁基胶塞品种提供了基础确定方法。二是增加炽灼残渣检验项目，以控制配方中填充剂的用量，国外丁基胶塞厂对每个配方都有该项目的限度控制。三是根据丁基胶塞使用药品的需要控制不溶性微粒的要求，增加了不溶性微粒检验项目、指标。这个指标虽经过两年的试行，但是许多胶塞使用、制造企业的检验部门对标准的理解还存在一定偏差，他们经常捎霉庾璺ǖ慕峁苯优卸喜犯孟钅坎缓细瘛S捎诙』?br>塞表面一般涂有硅油，而硅油不溶于水，会形成小的液滴，导致结果偏高，因此美国药典和中国药典均有规定，对不溶性微粒指标不合格的产品，应采用显微镜法复核，并以此结果为准。
2005年，国家食品药品监督管理局组织3个实验室，对国内14个胶塞厂生产的144批丁基胶塞产品，进行了不溶性微粒和炽灼残渣的检测方法学研究和检测。根据测试结果并综合有关方面对上述标准的执行情况和修改建议，对丁基胶塞标准进行了修订。主要对原标准进行了名称的修改，修改后的标准为：注射用卤化丁基橡胶塞(YBB00042005)、注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞(YBB00052005)。修改后标准还规范了灰分(原标准为炽灼残渣)、不溶性微粒试验条件。
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■重视三项工作
丁基胶塞取代天然胶塞是大势所趋，下列三方面的工作应引起重视：制药企业一直希望找到一种丁基胶塞配方，可以适用于所有药品。但目前国内外对丁基胶塞与药物相容性的研究结果表明，没有这种可能性。制药企业应通过胶塞与药物的相容性(稳定性)试验，选择与药物匹配的胶塞产品。此外，由于各企业清洗、灭菌方式等生产设备及工艺不同，各制药企业间即使生产相同品种的产品，在选择胶塞时，也不能完全照搬，但是成功的经验可以借鉴。
丁基胶塞生产企业要稳定自己产品的配方体系。一旦制药企业选定某一个配方，应保证各批次间配方的一致性，主要原材料的更改应提前通知用户。
此外，针刺落屑问题一直困扰着丁基胶塞、制药企业，产品标准也有该项目的控制，而且我国的指标严于欧洲药典。那么，为什么经检验合格的产品，在使用时，落屑数明显多于实验室试榻峁恐饕蚩赡苁牵夯な渴褂玫拇┐陶攵?br>次使用(大于10次)，穿刺部位有重复，穿刺针刺到塞颈部位；国产部分穿刺针不符合有关标准，因此加强使用培训和提高穿刺针质量是解决该问题的有效途径之一。
文/中国医药包装协会, 百拇医药
■理性分析新问题
目前医药包装领域使用的丁基橡胶以卤化丁基橡胶为主，所以在我国医药行业一般把卤化丁基橡胶简称为丁基橡胶。
我国20世纪80年代末开始引进丁基橡胶塞生产设备和技术，经过10多年的努力，丁基橡胶塞的产量、技术水平都有了较大的进步。产品不仅被国内大部分制药企业接受，部分产品也已开始进入国际市场。但国内制药企业使用丁基橡胶塞时间较短，经验不足，对常出现的一些问题应进行理性分析：
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输液产品澄明度合格率下降。有报告称，采用不同胶塞生产厂的输液用丁基橡胶塞，用于包装不同品种输液产品时，经过加速试验，产品的澄明度合格率明显下降。
包装输液后为什么会出现这种情况？可能是以下方面的原因造成的。
进行加速试验的胶塞产品，应确认其符合丁基橡胶塞的标准要求。因为丁基胶塞标准中设有澄清度检验项目，取胶塞20个(以规格28的计)，加400毫升的水，灭菌后检测。需要说明的是：检验时，胶塞全部浸入溶液，但实际使用时胶塞与药液接触面积要小得多。
丁基橡胶塞使用前的处理，不能采用天然橡胶塞的处理方法——酸、碱处理后，再用注射用水漂洗。假如采用这种方式，丁基橡胶塞中橡胶成分将断裂，网状结构被破坏，包裹的填充剂裸露，在水的作用下脱落下来，导致药液产生不溶性，可见白点。因此，采用合适的清洗方式非常重要。丁基胶塞出厂时已经清洗，使用前，仅仅需清除运输、储存过程中摩擦产生的微粒、胶屑，通常漂洗多次即可，如果认为这样还不能确保质量，可以在漂洗水中添加清洗剂(清洗剂牌号、用量可以由喝┯ι烫峁逑赐旰螅捎梦露炔怀?21℃的热空气吹干。
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此外，硅油不溶于水，会产生有一定折光的小液滴，因此，建议增加测试胶塞表面硅油量。
在对以上项目参数进行控制后，仍然有澄明度不合格批次，而空白对照符合要求，才能确认该牌号(配方)胶塞可能不适合试验药液。而如果输液产品澄明度不合格原因是有絮状物，则可能是丁基胶塞配方中小分子量的高分子化合物的溶引起的，可以通过过滤收集方法确认。
头孢类药物澄清度不合格。此现象可能由多种原因造成。研究人员曾经试验多种配方的丁基胶塞、天然橡胶塞，并用覆膜(聚四氟乙烯)丁基胶塞作为对照，在包装头孢唑啉钠时发现该原粉(不同生产厂)并不稳定，有部分批号在储存期内，澄清度就不合格；某些配方的丁基胶塞，有加速头孢唑啉钠澄清度下降的趋势，但是仍比天然胶塞要好得多。
■科学认识标准
我国1994年首次发布了丁基胶塞产品标准，当时等效采用了ISO标准。
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原国家药品监督管理局成立后，丁基胶塞的标准化工作又被提到了新的高度。2002年发布了药用氯化丁基橡胶塞(YBB00042002)、药用溴化丁基橡胶塞(YBB00052002)标准。这两个标准，除保留了1994年标准的内容外，还增加了三个项目：一是参照欧洲药典增加材料的鉴别项目，为制药企业选择丁基胶塞品种提供了基础确定方法。二是增加炽灼残渣检验项目，以控制配方中填充剂的用量，国外丁基胶塞厂对每个配方都有该项目的限度控制。三是根据丁基胶塞使用药品的需要控制不溶性微粒的要求，增加了不溶性微粒检验项目、指标。这个指标虽经过两年的试行，但是许多胶塞使用、制造企业的检验部门对标准的理解还存在一定偏差，他们经常捎霉庾璺ǖ慕峁苯优卸喜犯孟钅坎缓细瘛S捎诙』?br>塞表面一般涂有硅油，而硅油不溶于水，会形成小的液滴，导致结果偏高，因此美国药典和中国药典均有规定，对不溶性微粒指标不合格的产品，应采用显微镜法复核，并以此结果为准。
2005年，国家食品药品监督管理局组织3个实验室，对国内14个胶塞厂生产的144批丁基胶塞产品，进行了不溶性微粒和炽灼残渣的检测方法学研究和检测。根据测试结果并综合有关方面对上述标准的执行情况和修改建议，对丁基胶塞标准进行了修订。主要对原标准进行了名称的修改，修改后的标准为：注射用卤化丁基橡胶塞(YBB00042005)、注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞(YBB00052005)。修改后标准还规范了灰分(原标准为炽灼残渣)、不溶性微粒试验条件。
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■重视三项工作
丁基胶塞取代天然胶塞是大势所趋，下列三方面的工作应引起重视：制药企业一直希望找到一种丁基胶塞配方，可以适用于所有药品。但目前国内外对丁基胶塞与药物相容性的研究结果表明，没有这种可能性。制药企业应通过胶塞与药物的相容性(稳定性)试验，选择与药物匹配的胶塞产品。此外，由于各企业清洗、灭菌方式等生产设备及工艺不同，各制药企业间即使生产相同品种的产品，在选择胶塞时，也不能完全照搬，但是成功的经验可以借鉴。
丁基胶塞生产企业要稳定自己产品的配方体系。一旦制药企业选定某一个配方，应保证各批次间配方的一致性，主要原材料的更改应提前通知用户。
此外，针刺落屑问题一直困扰着丁基胶塞、制药企业，产品标准也有该项目的控制，而且我国的指标严于欧洲药典。那么，为什么经检验合格的产品，在使用时，落屑数明显多于实验室试榻峁恐饕蚩赡苁牵夯な渴褂玫拇┐陶攵?br>次使用(大于10次)，穿刺部位有重复，穿刺针刺到塞颈部位；国产部分穿刺针不符合有关标准，因此加强使用培训和提高穿刺针质量是解决该问题的有效途径之一。
文/中国医药包装协会, 百拇医药