美喘清能否致心律失常探讨
参见附件(85kb)。
西藏民族学院附属医院 郑建文 （712000）
[摘要] 目的 观察口服美喘清能否导致心律失常发生。方法 应用24小时动态心电图检测哮喘和COPD缓解期患者68例口服美喘清75ug/日,150ug/日,225ug/日后心律的变化,并血清生化检测代谢的变化,探讨口服美喘清与心律失常的关系.结果 服药24小时总心搏数，房性及室性期前收缩的发生频率均无明显增加（P＞0.05）,血清K离子等的代谢也无明显变化。结论 口服第三代β2受体兴奋剂美喘清不会导致心律失常的发生及血清钾离子等代谢的变化。
[关键词] 美喘清 心律失常
支气管哮喘（以下简称哮喘）及慢性阻塞性肺病（COPD）为一全球性疾病，我国目前有哮喘病人约1000万~2000万，约有2500万COPD患者，每年由于COPD造成的死亡可达100万人，致残人数达500万～1000万。其治疗一线药物当选β2肾上腺素能受体（下称β2受体）兴奋剂。近年来哮喘死亡率略有上升局势，推测可能与β2受体兴奋剂应用引起心律失常有关。因此，研究β2受体兴奋剂与心律失常的关系至关重要。本文报告哮喘与COPD患者应用第三代β2受体兴奋剂盐酸普鲁卡地（美喘清）后心律与代谢的变化，探讨它与心律变化的关系。
1、资料与方法
1.1病历选择 选择本院2001年至2004年住院患者68例，其中哮喘病人32例（下称哮喘组），慢性阻塞性肺病36例（下称COPD组），两组一般资料见表1，哮喘组患者符合1997年中华医学会呼吸病学分会重新修订的支气管哮喘定义、诊断、严重度分级和治疗判断标准。[1]COPD组所有病人均符合1997年修订的COPD的诊断标准[2]，观察期间两组病情均处于缓解期。
1.2 研究方法
1.2.1 口服美喘清第一疗程25ug，3次/日，第二疗程50ug，3次/日，第三疗程75ug，3次/日，每个疗程间无间隔，每个疗程10天。
1.2.2 用药前和每一疗程用药第9天时测定肺通气功能、心电图、24小时动态心电图、空腹血液标本测定谷丙、谷草转氨酶，尿素氮，肌酐，钾、钠、氯、钙离子，血糖，胰岛素，醛古酮，肾素以及动脉血PH、PaCO2、PaO2、BE等。
1.2.3 统计学处理：计量资料用方差分析、t检验，计数资料用四格表确切概率法，等级资料用秩和检验。
1.3 结果
1.3.1哮喘组与COPD组的一般资料见表1
表1 两组患者治疗前一般情况
项目 哮喘组N=32 COPD组N=36
年龄（岁）3508±6.068.2±8.2
FEVi（L）2.6±0.580.65±0.52
FEVi（%）78.0±5.638.2±12.5
FVC（L）3.6±0.51.82±0.52
FVC（%）95.8±3.955.6±19.2
PaO2（KPa）12.6±0.810.2±1.2
PaCO2（KPa） 6.2±0.75 7.2±2.0
1.3.2 哮喘组与COPD组24小时心搏数、最高心率、最低心率、平均心率的对照值和用药后值见表2
1.3.3 哮喘组与COPD组用药前后不同剂量时室上性及室性期前收缩见表3.
两组中用药前已存在室上性阵发性心动过速6例,用药后未见其它类型心律失常出现,室上速的出现次数也未增加。另有三例为用药后新出现室上速，且一例在第一疗程服用75ug/日时出现，而在第二疗程和第三疗程（服用150ug/日及225ug/日）时却消失，一例在用药前有成对、双源性室性期前收缩，用药后消失，1例在用药后出现成对室性期前收缩，但24小时总共有4只。
1.3.4两组用药前后血清钾离子、胰岛素、血糖、肾素、醛固酮等的变化见表4。
表2 两组患者心率比较X±SD
分组 基础对照 药物剂量
1.3.4 75ug 150ug 225ug 值+
哮喘组 N=32最大心率b/m135±15142±18125±15128±20﹥0.05
1.3.4 最低心率b/m56± 358±775±657±8﹥0.05
1.3.4 平均心率b/m78±1279±1178±1079±11﹥0.05
1.3.4 24小时总心率b/m110810±13610113125±12830107842±16542107480±18541﹥0.05
COPD组 N=36最大心率b/m136±25159±28156±18150±20﹥0.05
1.3.4 最低心率b/m59±1268±1169±1369±14﹥0.05
1.3.4 平均心率b/m88±1295±1196±1295±11﹥0.05
1.3.4 24小时总心率b/m123385±15628124930±17802129943±20651129589±18396﹥0.05
注:+基础对照值与用药后各剂量键P值
表3 两组患者心律失常发生频率比较
组别 基础对照值药物剂量
75ug 150ug 225ug P值+
哮喘组 N=32室上性期前收缩0.35±0.350.30±0.350.34±0.500.18±0.30﹥0.05
室性期前收缩0.36±0.750.008±0.050.014±0.050.015±0.05﹥0.05
COPD组 N=36室上性期前收缩106.0±185130±285110.2±208113.2±208﹥0.05
室性期前收缩7.5±0.750.008±0.050.014±0.050.015±0.05﹥0.05
注:基础对照值与用药后各剂量间P值
表4 两组患者用药前后血钾及代谢变化
基础对照值 75ug 150 ug 225ug P值+
血钾离子mol/L4.2±0.354.08±0.44.12±0.624.18±0.45﹥0.05
胰岛素umol/ml8.35±6027.05±26.38±4.54.2±6.0﹥0.05
血糖 mmol/L4.50±0.904.58±0.684.65±0.524.66±0.68﹥0.05
肾素 ng/ml.h1.75±3.91.56±1.51.60±0.91.60±1.02﹥0.05
醛固酮pg/ml108.2±109.2115.2±95.098.5±40.2112.4±95.6﹥0.05
注:基础对照值与用药后各剂量间P值
1.3.5不良反应：COPD组8例、哮喘组3例用药后出现了双手肌颤；COPD组4例、哮喘组9例用药后出现心悸感，但随着用药时间的延长自行减轻或消失。
2讨论
本世纪60年代，用异丙肾上腺素雾化吸入治疗哮喘广泛应用于临床，当时英国哮喘死亡率剧增，有人认为与非选择性肾上腺素能受体过量和滥用引起心率失常有关[3]，为此，医药界致力研究选择性高的β2受体兴奋剂，如博利康尼、美喘清等。英国报道1978年哮喘猝死者仍达1500例左右原因不明[4]。Hoffman等提出β2受体兴奋剂加速心肌细胞第4相的去极化以及引起窦房结和心房起搏加速[5]。Kung M提出β2受体兴奋剂可导致低血钾，进而引起心律失常[6]等等。所以一些学者如Spiter等推断哮喘死亡率增高可能与β2受体兴奋剂过度应用引起心律失常有关[7]。尤其是那些COPD同时合并缺血性心脏病，本身低氧、高二氧化碳因素，心律失常的发生率更高[8]。因此推测应用β2受体兴奋剂时，存在引起新的心律失常和加重原有心律失常的可能。本文COPD组病例均属于中重度（表1），而且合并缺血性或退行性心脏病，其期前收缩的基础对照植较哮喘组为高（表2）。在口服美喘清并逐步增加药量后，从表3可见无论是哮喘组还是COPD组期前收缩的发生率并无增加。在COPD组见到室性期前收缩数随着美喘清剂量的增加还有逐步减少的趋势。哮喘组中室上性期前收缩也有类似的现象，提示期前收缩与美喘清的应用之间无明显关联。Martell等用Holter检测COPD患者应用舒喘灵后期前收缩的变化：室上性期前收缩在用药组为6.55±23.75b/h，对照组为8.37±33.82b/h（P＞0.05），室性期前收缩为2.57±6.36b/h，与3.10±7.61b/h（P＞0.05），也提示期前收缩的发生与β2受体兴奋剂舒喘灵之间无明显相关[9]。Corados等通过对COPD患者服用β2受体兴奋剂、伍用茶碱类药物的观察同样得出结论：口服β2受体兴奋剂并不引起心律失常的增加[10]，与本组的结论相仿。
哮喘组与COPD组心率比较，COPD组因高龄、肺功能差、低O2与高CO2等特点，24小时总心搏数明显较哮喘组为高（Ｐ＜0.001），但两组中最大心率、最低心率、平均心率、24小时总心率这些参数的各自的对照值与各剂量间无明显差异（Ｐ＞0.05），在哮喘组中用150ug/d和225ug/d后最大心率还比对照组低5±6b/m。Seider N等在COPD合并缺血性心脏病病人中用博利康尼后见到心率从85±7b/m增加到96±9b/m，但无统计学意义[11]，这些结果与我们观察相仿，即应用β2受体兴奋剂并不引起明显心率增加。
美喘清为第三代高选择性β2受体兴奋剂，克服了第一、二代选择性低的缺点，对支气管的β2受体具有高度选择性，其支气管扩张作用强而持久。尚具有较强抗过敏作用，不仅可抑制速发型的气道阻力增加，而且可抑制迟发型的气道反应增高。本品尚可促进呼吸道纤毛作用。对由于支气管哮喘，喘息性支气管炎，慢性支气管炎，肺气肿等疾病的气道闭塞性障碍导致的呼吸困难等症状有明显的缓解作用。对心脏的β2受体的选择性较低，因而不会引起心律失常的发生。
但是，临床上应用β2受体兴奋剂后一些患者客观上存在心悸感觉，Seider N也报道应用博利康尼后患者也有心悸感，但未见心悸与期前收缩的发生和心率的增加有何关联[11]。本文32例患者在心悸发生的当时和消失后测定心电图、血压以及无创心功能参数均未见明显变化，故应用β2受体兴奋剂产生心悸感觉原因尚不清楚，可能与心肌内β2受体有关。
有文献报道β2受体兴奋剂引起低血钾是导致心律紊乱的主要原因[12]，陈烨等人也曾应用舒喘灵0.5mg+生理盐水100ml静脉滴注,见到血钾明显下降,从4.67±0.13mmol/L降至3.83±0.11mmol/L(P＜0.11)[13]，但本组口服美喘清前后代谢变化中未见到血钾和胰岛素等有明显变化，这可能与静脉滴注β2受体兴奋剂后血药浓度较高有关，非静脉途径使用β2受体兴奋剂安全性较高。
参考文献
[1]、中华医学会呼吸病学分会哮喘学組.支气管哮喘防治指南《支气管哮喘的定义、诊断、治疗、疗效判断标准及教育和管理方案》. 中华結核和呼吸杂志，1997,20:261-267.
［2］中华医学会呼吸病学分会.慢性阻塞性肺病(COPD)诊治规范(草案).中华结核和呼吸杂志，1997，20(4)：199
[3].Inman WHN,Adelstin AM Rise and fall of asthma motality in England and wales in relation to use of pressurized aerosols.Lancet1969;2;297
[4].Editorial Management of severs acute asthma br Med j.1978;1;873
[5].Hoffman BF Crancfield PF Electrophysiology of the heart.NEW York:McGraw Hill,1970;113
[6].Kung M Parenetnal Adrenergic bronchodilators and potassium chest 1986;89;332
[7].Spitzer WO et al:The use of B-agonists and the risk of death and near death from asthma N Eng j Med 1992;326;501
[8].孙仲伦,等.116例肺心病患者动态心电图观察.中华医学杂志,1987;11
[9].Martelli NA,Rarmondi AC Lazzai JQ Asthma,cardiac arrhythmias and albuterol aerosol Chest 1989;2;192
[10].Conradson TB et;Arrhythmogenicity from combined bronchodilator therapy in patients with obstructive lung disease and concomitant ischemic heart disease Chest;1989;91:5
[11].Seidor N et al:Cardiac arrhythmias after inhaled bronchodilators in patients with COPD and ischemic disease Chest.1993;104:1017
[12].Rohr AS et al:Efficacy of parenteral albuterol in the treatment of asthma comparison of its metabolic side effects with subcutaneous epinephrine Chest 1986;89:349
[13].陈烨,等.静脉滴注舒喘灵降低血清钾的效果.上海医学.1993;16(1)52
(2005年4月17日星期日)
西藏民族学院附属医院 郑建文 （712000）
[摘要] 目的 观察口服美喘清能否导致心律失常发生。方法 应用24小时动态心电图检测哮喘和COPD缓解期患者68例口服美喘清75ug/日,150ug/日,225ug/日后心律的变化,并血清生化检测代谢的变化,探讨口服美喘清与心律失常的关系.结果 服药24小时总心搏数，房性及室性期前收缩的发生频率均无明显增加（P＞0.05）,血清K离子等的代谢也无明显变化。结论 口服第三代β2受体兴奋剂美喘清不会导致心律失常的发生及血清钾离子等代谢的变化。
[关键词] 美喘清 心律失常
支气管哮喘（以下简称哮喘）及慢性阻塞性肺病（COPD）为一全球性疾病，我国目前有哮喘病人约1000万~2000万，约有2500万COPD患者，每年由于COPD造成的死亡可达100万人，致残人数达500万～1000万。其治疗一线药物当选β2肾上腺素能受体（下称β2受体）兴奋剂。近年来哮喘死亡率略有上升局势，推测可能与β2受体兴奋剂应用引起心律失常有关。因此，研究β2受体兴奋剂与心律失常的关系至关重要。本文报告哮喘与COPD患者应用第三代β2受体兴奋剂盐酸普鲁卡地（美喘清）后心律与代谢的变化，探讨它与心律变化的关系。
1、资料与方法
1.1病历选择 选择本院2001年至2004年住院患者68例，其中哮喘病人32例（下称哮喘组），慢性阻塞性肺病36例（下称COPD组），两组一般资料见表1，哮喘组患者符合1997年中华医学会呼吸病学分会重新修订的支气管哮喘定义、诊断、严重度分级和治疗判断标准。[1]COPD组所有病人均符合1997年修订的COPD的诊断标准[2]，观察期间两组病情均处于缓解期。
1.2 研究方法
1.2.1 口服美喘清第一疗程25ug，3次/日，第二疗程50ug，3次/日，第三疗程75ug，3次/日，每个疗程间无间隔，每个疗程10天。
1.2.2 用药前和每一疗程用药第9天时测定肺通气功能、心电图、24小时动态心电图、空腹血液标本测定谷丙、谷草转氨酶，尿素氮，肌酐，钾、钠、氯、钙离子，血糖，胰岛素，醛古酮，肾素以及动脉血PH、PaCO2、PaO2、BE等。
1.2.3 统计学处理：计量资料用方差分析、t检验，计数资料用四格表确切概率法，等级资料用秩和检验。
1.3 结果
1.3.1哮喘组与COPD组的一般资料见表1
表1 两组患者治疗前一般情况
项目 哮喘组N=32 COPD组N=36
年龄（岁）3508±6.068.2±8.2
FEVi（L）2.6±0.580.65±0.52
FEVi（%）78.0±5.638.2±12.5
FVC（L）3.6±0.51.82±0.52
FVC（%）95.8±3.955.6±19.2
PaO2（KPa）12.6±0.810.2±1.2
PaCO2（KPa） 6.2±0.75 7.2±2.0
1.3.2 哮喘组与COPD组24小时心搏数、最高心率、最低心率、平均心率的对照值和用药后值见表2
1.3.3 哮喘组与COPD组用药前后不同剂量时室上性及室性期前收缩见表3.
两组中用药前已存在室上性阵发性心动过速6例,用药后未见其它类型心律失常出现,室上速的出现次数也未增加。另有三例为用药后新出现室上速，且一例在第一疗程服用75ug/日时出现，而在第二疗程和第三疗程（服用150ug/日及225ug/日）时却消失，一例在用药前有成对、双源性室性期前收缩，用药后消失，1例在用药后出现成对室性期前收缩，但24小时总共有4只。
1.3.4两组用药前后血清钾离子、胰岛素、血糖、肾素、醛固酮等的变化见表4。
表2 两组患者心率比较X±SD
分组 基础对照 药物剂量
1.3.4 75ug 150ug 225ug 值+
哮喘组 N=32最大心率b/m135±15142±18125±15128±20﹥0.05
1.3.4 最低心率b/m56± 358±775±657±8﹥0.05
1.3.4 平均心率b/m78±1279±1178±1079±11﹥0.05
1.3.4 24小时总心率b/m110810±13610113125±12830107842±16542107480±18541﹥0.05
COPD组 N=36最大心率b/m136±25159±28156±18150±20﹥0.05
1.3.4 最低心率b/m59±1268±1169±1369±14﹥0.05
1.3.4 平均心率b/m88±1295±1196±1295±11﹥0.05
1.3.4 24小时总心率b/m123385±15628124930±17802129943±20651129589±18396﹥0.05
注:+基础对照值与用药后各剂量键P值
表3 两组患者心律失常发生频率比较
组别 基础对照值药物剂量
75ug 150ug 225ug P值+
哮喘组 N=32室上性期前收缩0.35±0.350.30±0.350.34±0.500.18±0.30﹥0.05
室性期前收缩0.36±0.750.008±0.050.014±0.050.015±0.05﹥0.05
COPD组 N=36室上性期前收缩106.0±185130±285110.2±208113.2±208﹥0.05
室性期前收缩7.5±0.750.008±0.050.014±0.050.015±0.05﹥0.05
注:基础对照值与用药后各剂量间P值
表4 两组患者用药前后血钾及代谢变化
基础对照值 75ug 150 ug 225ug P值+
血钾离子mol/L4.2±0.354.08±0.44.12±0.624.18±0.45﹥0.05
胰岛素umol/ml8.35±6027.05±26.38±4.54.2±6.0﹥0.05
血糖 mmol/L4.50±0.904.58±0.684.65±0.524.66±0.68﹥0.05
肾素 ng/ml.h1.75±3.91.56±1.51.60±0.91.60±1.02﹥0.05
醛固酮pg/ml108.2±109.2115.2±95.098.5±40.2112.4±95.6﹥0.05
注:基础对照值与用药后各剂量间P值
1.3.5不良反应：COPD组8例、哮喘组3例用药后出现了双手肌颤；COPD组4例、哮喘组9例用药后出现心悸感，但随着用药时间的延长自行减轻或消失。
2讨论
本世纪60年代，用异丙肾上腺素雾化吸入治疗哮喘广泛应用于临床，当时英国哮喘死亡率剧增，有人认为与非选择性肾上腺素能受体过量和滥用引起心率失常有关[3]，为此，医药界致力研究选择性高的β2受体兴奋剂，如博利康尼、美喘清等。英国报道1978年哮喘猝死者仍达1500例左右原因不明[4]。Hoffman等提出β2受体兴奋剂加速心肌细胞第4相的去极化以及引起窦房结和心房起搏加速[5]。Kung M提出β2受体兴奋剂可导致低血钾，进而引起心律失常[6]等等。所以一些学者如Spiter等推断哮喘死亡率增高可能与β2受体兴奋剂过度应用引起心律失常有关[7]。尤其是那些COPD同时合并缺血性心脏病，本身低氧、高二氧化碳因素，心律失常的发生率更高[8]。因此推测应用β2受体兴奋剂时，存在引起新的心律失常和加重原有心律失常的可能。本文COPD组病例均属于中重度（表1），而且合并缺血性或退行性心脏病，其期前收缩的基础对照植较哮喘组为高（表2）。在口服美喘清并逐步增加药量后，从表3可见无论是哮喘组还是COPD组期前收缩的发生率并无增加。在COPD组见到室性期前收缩数随着美喘清剂量的增加还有逐步减少的趋势。哮喘组中室上性期前收缩也有类似的现象，提示期前收缩与美喘清的应用之间无明显关联。Martell等用Holter检测COPD患者应用舒喘灵后期前收缩的变化：室上性期前收缩在用药组为6.55±23.75b/h，对照组为8.37±33.82b/h（P＞0.05），室性期前收缩为2.57±6.36b/h，与3.10±7.61b/h（P＞0.05），也提示期前收缩的发生与β2受体兴奋剂舒喘灵之间无明显相关[9]。Corados等通过对COPD患者服用β2受体兴奋剂、伍用茶碱类药物的观察同样得出结论：口服β2受体兴奋剂并不引起心律失常的增加[10]，与本组的结论相仿。
哮喘组与COPD组心率比较，COPD组因高龄、肺功能差、低O2与高CO2等特点，24小时总心搏数明显较哮喘组为高（Ｐ＜0.001），但两组中最大心率、最低心率、平均心率、24小时总心率这些参数的各自的对照值与各剂量间无明显差异（Ｐ＞0.05），在哮喘组中用150ug/d和225ug/d后最大心率还比对照组低5±6b/m。Seider N等在COPD合并缺血性心脏病病人中用博利康尼后见到心率从85±7b/m增加到96±9b/m，但无统计学意义[11]，这些结果与我们观察相仿，即应用β2受体兴奋剂并不引起明显心率增加。
美喘清为第三代高选择性β2受体兴奋剂，克服了第一、二代选择性低的缺点，对支气管的β2受体具有高度选择性，其支气管扩张作用强而持久。尚具有较强抗过敏作用，不仅可抑制速发型的气道阻力增加，而且可抑制迟发型的气道反应增高。本品尚可促进呼吸道纤毛作用。对由于支气管哮喘，喘息性支气管炎，慢性支气管炎，肺气肿等疾病的气道闭塞性障碍导致的呼吸困难等症状有明显的缓解作用。对心脏的β2受体的选择性较低，因而不会引起心律失常的发生。
但是，临床上应用β2受体兴奋剂后一些患者客观上存在心悸感觉，Seider N也报道应用博利康尼后患者也有心悸感，但未见心悸与期前收缩的发生和心率的增加有何关联[11]。本文32例患者在心悸发生的当时和消失后测定心电图、血压以及无创心功能参数均未见明显变化，故应用β2受体兴奋剂产生心悸感觉原因尚不清楚，可能与心肌内β2受体有关。
有文献报道β2受体兴奋剂引起低血钾是导致心律紊乱的主要原因[12]，陈烨等人也曾应用舒喘灵0.5mg+生理盐水100ml静脉滴注,见到血钾明显下降,从4.67±0.13mmol/L降至3.83±0.11mmol/L(P＜0.11)[13]，但本组口服美喘清前后代谢变化中未见到血钾和胰岛素等有明显变化，这可能与静脉滴注β2受体兴奋剂后血药浓度较高有关，非静脉途径使用β2受体兴奋剂安全性较高。
参考文献
[1]、中华医学会呼吸病学分会哮喘学組.支气管哮喘防治指南《支气管哮喘的定义、诊断、治疗、疗效判断标准及教育和管理方案》. 中华結核和呼吸杂志，1997,20:261-267.
［2］中华医学会呼吸病学分会.慢性阻塞性肺病(COPD)诊治规范(草案).中华结核和呼吸杂志，1997，20(4)：199
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(2005年4月17日星期日)
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