中药注射剂开发中药剂辅料的选用(四)
2 中药注射剂成型工艺中辅料的选用
中药经提取、分离纯化，制得合格的提取物(中间体)，方可进行成型工艺研究。所谓合格提取物(或称半成品或称中间体)，是指符合规定的内控质量标准，一是指杂质检查(蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、钾离子)符合注射用标准；二是检查指标成分总量占总固体的百分率应符合注射用标准，如为药材投料，应不得低于25%，越大表明纯度赵高，如为有效部位投料，当为非静脉给药注射剂应不得低于70%，当为静脉给药注射剂应不得低于80%，越高表明中间体纯度越高。中药注射剂成型工艺所用辅料与化学药品注射剂成型工艺所用辅料基本相同，化学药品注射剂使用的溶剂、助溶剂和增溶剂、抗氧剂和抗氧增效剂、pH值调节剂、渗透调节、膨松剂、局部疼痛减轻剂等。
在中药注射剂成型工艺中均可能使用或必须使用，需要进行筛选试验。上述几类辅料中，助溶剂和增溶剂、抗氧剂和抗氧增效剂、局部疼痛减轻剂等几大类，如经试验，不存在难溶或不溶，不存在被氧化，不存在局部刺激时，就没有必要使用，而溶剂、pH值调节剂、渗透压调节剂、膨松剂等几类辅料必须使用，但要根据具体中药注射剂品种进行品种和使用量的筛选试验。
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2.1 溶剂、助溶剂和增溶剂的选用
中药注射剂溶剂、助溶剂和增溶剂的选用，一般有以下几种情况，以原生药材投料的中药单方和复方注射液，在一般情况下，均用注射用水作为溶剂，当提取物(中)含有较难溶于水的有效成分时，常采用复合溶剂，如银杏叶提取物中，内酯难溶于水，含银杏叶提取物的银杏叶注射液、银杏达莫注射液均用水-乙醇-甘油(80:8:12)复合溶剂。以有效部位投料的中药注射剂，当有效部位易溶于水，如人参多糖注射液选用注射用水作为溶剂，当有效部位难溶或不溶于水，如银杏内酯注射液，一是选用复合溶剂(潜溶剂)乙醇-甘油(4：6)或乙醇-丙二醇(4：6)直接制成注射液；二是可以选用尿素、PVP、聚乙二醇-6000、卡波姆等制成固体分散体后再用注射用水作溶剂制成注射液。当须制成冻干粉针剂时，则不能选用复合溶剂，而应首先制成固体分散体，再用水作溶剂才能制成冻干粉针剂。
某些中药注射剂有含挥发油的中药，如五味子、金银花、柴胡、当归、干姜、冰片、麝香、细辛等，一般采用水蒸气蒸馏提取芳香油或制备芳香水，然后将药渣用水提醇沉等工艺进行分离纯化。在成型工艺中一般多采用适量吐温-80作增溶剂，如生脉注射液、金银花注射液、复方柴胡注射液、复方当归注射液、醒脑静注射液、细辛注射液等均采用吐温-80增溶，可有效消除注射液药液的混蚀或乳光，使药液澄明。
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2.2 抗氧剂和抗氧增效剂的选用
中药注射剂中稳定剂的选用，应根据具体品种筛选使用，某些中药注射液中含有可能被水解、氧化成分时，在制剂成型的处方筛选中，应加入稳定剂(包括水解阻止剂、抗氧剂)进行试验，筛选出适宜适量的稳定剂。例如青风藤内含青藤碱，易破氧化，经筛选用0.2%的硫代硫酸钠作抗氧剂即可使青风藤注射液稳定。又如黄芩中含有易被氧化的黄芩素等黄酮类化合物，黄芩注射液处方筛选中加入0.1%无水亚硫酸钠作抗氧剂即可使黄芩素等成分不被氧化而含量下降。再如含有银杏叶提取物的注射液，其有效成分黄酮和内酯均易水解和氧化，在处方筛选中，使用多元羟基化合物(枸橼酸、甘露醇、山梨醇等)和蛋氨酸，并将pH调节至4.5左右，即可阻止水解和氧化，效果十分理想。
2.3 pH值调节剂的选用
鉴于中药注射剂中的成分复杂，有的成分在弱酸环境下稳定，有的在弱碱环境下稳定，有的在中性环境下稳定，因此，研制中药注射剂pH值调节剂十分重要。血液的正常pH值一般在7.3～7.4之间，但具有缓冲作用，可耐受pH值3～10的注射剂。对于规格为50～100ml的中药静脉滴注输液制剂，pH可在3.5～9.0，对于小针剂可在3～10的范围内，对冻干粉针剂，由于注射前还需用注射用水或5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射液稀释，一般也可在pH值3～10范围。
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使用何种pH值调节剂以及最适宜的范围，应根据具体中药注射剂进行pH值调节剂及其范围的筛选试验。中药注射剂使用的pH调节剂与化学药品注射剂相同。
①无机酸类：如盐酸、硫酸、磷酸等；
②有机酸类：如醋酸、枸橼酸、马来酸、乳酸、酒石酸、酸性氨基酸等；
③碱类：如浓氨溶液、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、醋酸钠、磷酸氢二钠、二羟甲基氨基甲烷、乙醇胺、乙二胺、碱性氨基酸等。
中药注射剂最常用的pH调节剂有10%盐酸、10%枸橼酸、10%氨溶液、10%氢氧化钠溶液、10%枸橼酸钠、10%氨溶液。以上品种应根据不同的中药注射剂筛选使用，如含有灯盏细辛药材提取物的注射剂，如灯盏花素注射剂、灯盏细辛注射剂、红景天灯盏花素注射剂等，不能用盐酸和氢氧化钠调节pH值，否则影响灯盏花乙素的含量测定，而应选用枸橼酸和氢氧化钠作pH调节剂，pH值较适宜的范围应为6.0～7.5。又如含有人参药材制成的注射液，最适宜的pH值应为5.0～7.0，如pH值低于5.0酸性皂苷易破坏而损失。再如含有银杏叶提取物的注射剂，最适宜的pH值应为3.5～5.0，如果pH值高于5.0，则白果内酯几乎全部水解而损失。人参四逆注射剂，其最适宜的pH值应为5.0～7.0，如pH值低于5.0，人参酸性皂苷易破坏而损失，如果pH高于7.0，则附子生物碱类溶解度降低，易于产生沉淀而使含量降低。
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2.4 渗透压调节剂的选用
在制备装量50ml以上的中药输液制剂时，与制备化学药品输液制剂一样，需要使用渗透压调节剂以调节药液的渗透压与血浆等渗。常用的渗透压调节有氯化钠、葡萄糖、甘油等。中药输液制剂的渗透压调节剂同样要进行筛选使用。如含有灯盏细辛药材的中药输液制剂，如灯盏细辛输液剂、灯盏花素输液剂、红景天灯盏花素输液剂不能使用氯化钠作渗透压调节剂，否则影响灯盏花乙素的含量测定，使含量下降90%左右，鉴于灯盏花输液制剂的pH范围较高，宜选用2.6%甘油作渗透压调节剂。
又如当中药输液制剂的pH值在6.0以上时，不宜用葡萄糖作渗透压调节剂，否则葡萄糖分解生成5-羟甲基糠醛，使药液颜色加深，应考虑使用0.9%氯化钠或2.6%甘油作渗透压调节剂。总之，中药输液剂渗透压调节的选用，一是不应影响鉴别、检查和含量测定；二是应适应中药输液制剂的pH值范围，渗透压调节剂在此pH值范围内应稳定，三是渗透压调节不应与中药输液制剂发生反应而引起沉淀。
2.5 膨松剂的选用
中药注射剂的研发，其中包括冻干粉针，因此，必须使用膨松剂，使冻干后形成饱满而膨松的骨架，中药冻干粉针剂使用的膨松剂与化学药品冻干粉针剂使用的膨松剂是相同的，膨松剂起两种作用，一种起膨松骨架作用，一种是起助溶作用，使冻干后易于溶解形成澄明的溶液。膨松剂分为两大类，氨基酸类，如甘氨酸、丙氨酸、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺等主要起膨松骨架作用，甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、右旋糖酐、多元醇肌醇、白蛋白、明胶等主要起助溶作用，但也起膨松骨架作用，尤其是葡聚糖、甘露醇、聚乙二醇既有良好的助溶作用也有很好的膨松骨架作用，在中药冻干成型工艺中最常用。, 百拇医药
中药经提取、分离纯化，制得合格的提取物(中间体)，方可进行成型工艺研究。所谓合格提取物(或称半成品或称中间体)，是指符合规定的内控质量标准，一是指杂质检查(蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、钾离子)符合注射用标准；二是检查指标成分总量占总固体的百分率应符合注射用标准，如为药材投料，应不得低于25%，越大表明纯度赵高，如为有效部位投料，当为非静脉给药注射剂应不得低于70%，当为静脉给药注射剂应不得低于80%，越高表明中间体纯度越高。中药注射剂成型工艺所用辅料与化学药品注射剂成型工艺所用辅料基本相同，化学药品注射剂使用的溶剂、助溶剂和增溶剂、抗氧剂和抗氧增效剂、pH值调节剂、渗透调节、膨松剂、局部疼痛减轻剂等。
在中药注射剂成型工艺中均可能使用或必须使用，需要进行筛选试验。上述几类辅料中，助溶剂和增溶剂、抗氧剂和抗氧增效剂、局部疼痛减轻剂等几大类，如经试验，不存在难溶或不溶，不存在被氧化，不存在局部刺激时，就没有必要使用，而溶剂、pH值调节剂、渗透压调节剂、膨松剂等几类辅料必须使用，但要根据具体中药注射剂品种进行品种和使用量的筛选试验。
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2.1 溶剂、助溶剂和增溶剂的选用
中药注射剂溶剂、助溶剂和增溶剂的选用，一般有以下几种情况，以原生药材投料的中药单方和复方注射液，在一般情况下，均用注射用水作为溶剂，当提取物(中)含有较难溶于水的有效成分时，常采用复合溶剂，如银杏叶提取物中，内酯难溶于水，含银杏叶提取物的银杏叶注射液、银杏达莫注射液均用水-乙醇-甘油(80:8:12)复合溶剂。以有效部位投料的中药注射剂，当有效部位易溶于水，如人参多糖注射液选用注射用水作为溶剂，当有效部位难溶或不溶于水，如银杏内酯注射液，一是选用复合溶剂(潜溶剂)乙醇-甘油(4：6)或乙醇-丙二醇(4：6)直接制成注射液；二是可以选用尿素、PVP、聚乙二醇-6000、卡波姆等制成固体分散体后再用注射用水作溶剂制成注射液。当须制成冻干粉针剂时，则不能选用复合溶剂，而应首先制成固体分散体，再用水作溶剂才能制成冻干粉针剂。
某些中药注射剂有含挥发油的中药，如五味子、金银花、柴胡、当归、干姜、冰片、麝香、细辛等，一般采用水蒸气蒸馏提取芳香油或制备芳香水，然后将药渣用水提醇沉等工艺进行分离纯化。在成型工艺中一般多采用适量吐温-80作增溶剂，如生脉注射液、金银花注射液、复方柴胡注射液、复方当归注射液、醒脑静注射液、细辛注射液等均采用吐温-80增溶，可有效消除注射液药液的混蚀或乳光，使药液澄明。
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2.2 抗氧剂和抗氧增效剂的选用
中药注射剂中稳定剂的选用，应根据具体品种筛选使用，某些中药注射液中含有可能被水解、氧化成分时，在制剂成型的处方筛选中，应加入稳定剂(包括水解阻止剂、抗氧剂)进行试验，筛选出适宜适量的稳定剂。例如青风藤内含青藤碱，易破氧化，经筛选用0.2%的硫代硫酸钠作抗氧剂即可使青风藤注射液稳定。又如黄芩中含有易被氧化的黄芩素等黄酮类化合物，黄芩注射液处方筛选中加入0.1%无水亚硫酸钠作抗氧剂即可使黄芩素等成分不被氧化而含量下降。再如含有银杏叶提取物的注射液，其有效成分黄酮和内酯均易水解和氧化，在处方筛选中，使用多元羟基化合物(枸橼酸、甘露醇、山梨醇等)和蛋氨酸，并将pH调节至4.5左右，即可阻止水解和氧化，效果十分理想。
2.3 pH值调节剂的选用
鉴于中药注射剂中的成分复杂，有的成分在弱酸环境下稳定，有的在弱碱环境下稳定，有的在中性环境下稳定，因此，研制中药注射剂pH值调节剂十分重要。血液的正常pH值一般在7.3～7.4之间，但具有缓冲作用，可耐受pH值3～10的注射剂。对于规格为50～100ml的中药静脉滴注输液制剂，pH可在3.5～9.0，对于小针剂可在3～10的范围内，对冻干粉针剂，由于注射前还需用注射用水或5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射液稀释，一般也可在pH值3～10范围。
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使用何种pH值调节剂以及最适宜的范围，应根据具体中药注射剂进行pH值调节剂及其范围的筛选试验。中药注射剂使用的pH调节剂与化学药品注射剂相同。
①无机酸类：如盐酸、硫酸、磷酸等；
②有机酸类：如醋酸、枸橼酸、马来酸、乳酸、酒石酸、酸性氨基酸等；
③碱类：如浓氨溶液、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、醋酸钠、磷酸氢二钠、二羟甲基氨基甲烷、乙醇胺、乙二胺、碱性氨基酸等。
中药注射剂最常用的pH调节剂有10%盐酸、10%枸橼酸、10%氨溶液、10%氢氧化钠溶液、10%枸橼酸钠、10%氨溶液。以上品种应根据不同的中药注射剂筛选使用，如含有灯盏细辛药材提取物的注射剂，如灯盏花素注射剂、灯盏细辛注射剂、红景天灯盏花素注射剂等，不能用盐酸和氢氧化钠调节pH值，否则影响灯盏花乙素的含量测定，而应选用枸橼酸和氢氧化钠作pH调节剂，pH值较适宜的范围应为6.0～7.5。又如含有人参药材制成的注射液，最适宜的pH值应为5.0～7.0，如pH值低于5.0酸性皂苷易破坏而损失。再如含有银杏叶提取物的注射剂，最适宜的pH值应为3.5～5.0，如果pH值高于5.0，则白果内酯几乎全部水解而损失。人参四逆注射剂，其最适宜的pH值应为5.0～7.0，如pH值低于5.0，人参酸性皂苷易破坏而损失，如果pH高于7.0，则附子生物碱类溶解度降低，易于产生沉淀而使含量降低。
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2.4 渗透压调节剂的选用
在制备装量50ml以上的中药输液制剂时，与制备化学药品输液制剂一样，需要使用渗透压调节剂以调节药液的渗透压与血浆等渗。常用的渗透压调节有氯化钠、葡萄糖、甘油等。中药输液制剂的渗透压调节剂同样要进行筛选使用。如含有灯盏细辛药材的中药输液制剂，如灯盏细辛输液剂、灯盏花素输液剂、红景天灯盏花素输液剂不能使用氯化钠作渗透压调节剂，否则影响灯盏花乙素的含量测定，使含量下降90%左右，鉴于灯盏花输液制剂的pH范围较高，宜选用2.6%甘油作渗透压调节剂。
又如当中药输液制剂的pH值在6.0以上时，不宜用葡萄糖作渗透压调节剂，否则葡萄糖分解生成5-羟甲基糠醛，使药液颜色加深，应考虑使用0.9%氯化钠或2.6%甘油作渗透压调节剂。总之，中药输液剂渗透压调节的选用，一是不应影响鉴别、检查和含量测定；二是应适应中药输液制剂的pH值范围，渗透压调节剂在此pH值范围内应稳定，三是渗透压调节不应与中药输液制剂发生反应而引起沉淀。
2.5 膨松剂的选用
中药注射剂的研发，其中包括冻干粉针，因此，必须使用膨松剂，使冻干后形成饱满而膨松的骨架，中药冻干粉针剂使用的膨松剂与化学药品冻干粉针剂使用的膨松剂是相同的，膨松剂起两种作用，一种起膨松骨架作用，一种是起助溶作用，使冻干后易于溶解形成澄明的溶液。膨松剂分为两大类，氨基酸类，如甘氨酸、丙氨酸、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺等主要起膨松骨架作用，甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、右旋糖酐、多元醇肌醇、白蛋白、明胶等主要起助溶作用，但也起膨松骨架作用，尤其是葡聚糖、甘露醇、聚乙二醇既有良好的助溶作用也有很好的膨松骨架作用，在中药冻干成型工艺中最常用。, 百拇医药