用氯诺昔康预防开髓失活后产生的疼痛的剂量反应研究
【摘要】 目的 研究单剂4～32mg氯诺昔康(LNX)在口腔开髓失活治疗后预防疼痛治疗中的量效关系，并评价氯诺昔康的不良反应与不同剂量关系。 方法 选择急性牙髓炎患者局麻下开髓并立即封入失活剂，待患者感到疼痛时开始服用试验药物。在用药后，记录疼痛的缓解时间，各个时间点疼痛的强度以及任何因为用药而出现的不适。对疼痛不能忍受者，给予去除失活剂、开放髓腔、CP引流的处置。 结果 共有232例病人按研究方案完成了研究。主要的参数是总的疼痛缓解率，所有积极的药物治疗都显示了比安慰剂显著较好的疗效。LNX32ml、LNX16ml、剂量显著优于LNX4ml。共计报告26项不良反应。平均分布于5个组，所有不良事件都未经治疗而消失。 结论 服用LNX8mg以上剂量的患者对预防开髓失活后疼痛效果较好。
【关键词】 氯诺昔康 开髓失活疼痛 量效关系
急性牙髓炎是临床门诊的常见病。临床上开髓后多不得不开放引流1～2日后再行牙髓失活。否则患者会因髓腔内压过高而产生不可忍受的疼痛。而且在开放时，患者若不慎刺激牙髓，也会产生剧痛。所以现在我们采用一次性开髓、失活，同时给予止痛药物预防疼痛的治疗方法，从而达到减轻患者痛苦、减少复诊次数的目的。氯诺昔康[6-氯-4羟基-2甲基-N-吡啶基-2-氢-噻吩并-(2、3-e)-1，2-噻嗪-3-羟胺-1，1二氧化物](LNX)是一种新开发的非甾体类抗炎药。它属于昔康组。在化学分类上属于噻吩噻嗪类的昔康类衍生物。临床前研究在各种急慢性实验模型中显示了较强的镇痛效果，其作用时间也长 [1] 。口服用药后，在人体中的半衰期为3.248±0.96h。在人体安全性研究评价了单剂剂量为70mg以内的药物安全性结果未发现严重毒性 [2] 。我们此项研究是为评价氯诺昔康的膜衣片剂型作为急性牙髓失活后疼痛病人的止痛剂时与安慰剂相比4mg、8mg、16mg和32mg LNX在治疗中的剂量-效果关系，并记录所有的不良反应。
1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 氯诺昔康片 奈科明(奥地利)有限公司生产4mg片剂，8mg片剂。
1.1.2 安慰剂 淀粉片。
1.1.3 失活剂 上海运佳黄浦制药有限公司生产三氧化二砷。
1.2 方法
1.2.1 选择于我院就诊的年龄为17～67岁的300例急性牙髓炎患者，总的健康状况良好，无严重的全身性疾病。就诊前未使用过止痛药物，并随机分配到5个治疗组中。5个组分别为LNX4mg、8mg、16mg、32mg和安慰剂组。
1.2.2 用2%盐酸利多卡因进行局部麻醉后，用高速涡轮钻迅速开髓，用棉球轻压止血后，在穿髓点放置牙髓失活剂(三氧化二砷)。并用丁香油氧化锌暂封剂封闭窝洞。
1.2.3 给患者试验用药以及1份关于药物疗效问题的问卷，内容包括疼痛程度:轻度=1，中度=2，重度=3，不能忍受=4。疼痛缓解度:完全缓解=3，基本缓解=2，有所缓解=1，无缓解=0。如出现疼痛后，服用单剂研究药物。并开始记录答卷。此后用药后每1h记录1次，共记录8h。最后，对药物治疗作总体评价:疗效差=1，尚可=2，疗效好=3，疗效很好=4。
1.2.4 如研究用药未能缓解疼痛，则嘱病人可去除暂封剂和失活药物。待充分引流后，再重新失活。同时记录去除暂封剂的时间。并对其余下时间的疼痛程度和疼痛缓解度记为:“不可忍受”和“无缓解”。
1.2.5 失活后48h患者复诊进行进一步治疗时收回答卷，并询问有无用药不良反应情况。
2 结果
参加此研究的250例患者中，有18例患者只感轻度疼痛或无疼痛而未服用试验药物。共有232例患者完成研究。其中，男104例，女136例。年龄在19～65岁之间。平均36.5岁。除性别分布方面有轻微的差异外(P=0.04)，各组之间情况具有可比性(见表1)。
表1 患者分组情况(略)
2.1 总的疼痛缓解度 通过对服用研究药物6h总的疼痛缓解度的计算(疼痛缓解度=各组每人每1h疼痛缓解度/人数)。可以看出安慰剂组的最低。然后依次为LNX4mg、LNX8mg、LNX16mg、LNX32mg。根据统计学分析P=0.0001，差异有显著性(见表2)。
表2 疼痛缓解度(略)
2.2 疼痛强度的变化 在不同的时间里，疼痛强度随时间变化而变化(见图1)，但安慰剂对疼痛强度影响很小。LNX32mg的疼痛强度达最低，其平均疼痛强度均在1分以下，并且在第2h达到后保持很长时间。LNX8mg和LNX16mg很相似。在服药后3h达到大约1分的水平。LNX4mg未能达到1分的水平。说明随着LNX剂量增加出现的量效关系(见图1)。
2.3 患者对药物的总的评价 将治疗评价为好和很好的患者人数:在安慰组最低，其次为LNX4mg、LNX8mg、LNX16mg、NX32mg组(见表3)。其中26例患者有不良反应均匀分布于5组。多为眩晕、恶心、酸痛、头痛、不适(见表4)。均为轻、中度，不良反应持续时间多为1/2～2h，所有的不良反应均未经治疗而消失。
图1 用药后疼痛随时间的变化
表3 疗效评价(略)
3 讨论
氯诺昔康是一种新化学类型的具有止痛性的昔康类衍生物。动物和人类安全性资料显示，是一种强镇痛剂，耐受性良好，推荐量为2～8mg [3] 。本研究显示了4种剂量与安慰剂之间的差异均有显著性。安慰剂的止痛效果比任何治疗都差。16mg和32mgLNX的效果比4mg LNX的效果明显优异。疼痛的最大缓解时间大约为服药后2h，这与在口服后1.67h达到最高血浆浓度相对应。我们的研究表明在4～32mg剂量范围内的剂量-疗效关系，8mg、16mg和32mg3种剂量差异无显著性，而且患者对其总的疗效评价也基本无差异。在本次试验中凡服用8mg以上的LNX的患者均可忍受杀髓的疼痛直至牙髓被杀 死，继而接受下一步治疗。在本次研究中，报告了26例不良反应，但却在数小时内自行消失。在剂量与不良反应之间无明显的关系。
参考文献
1 Pruss TP，stroissning H，radhofer-welte S.Overview of the pharmaco-logical properties.pharmacokinetics and animal safety assessment of lornoxicam.Postgrad Med J，1990，66(supplo4):18-21.
2 Data on file[lin2bibliograply]Stephen A.Coopei.D.M.D.PH.F.A;am F.Fielding.D.M.D.
3 Lornoxicam.Analgesic Efficacy and Safety of a New Dxicam Denative Adwanxes in Therapy，1996，13(1):67-77.
(编辑若 木)
作者单位:116001大连铁路医院口腔科, http://www.100md.com(杨京蓉 吴蜀江)
【关键词】 氯诺昔康 开髓失活疼痛 量效关系
急性牙髓炎是临床门诊的常见病。临床上开髓后多不得不开放引流1～2日后再行牙髓失活。否则患者会因髓腔内压过高而产生不可忍受的疼痛。而且在开放时，患者若不慎刺激牙髓，也会产生剧痛。所以现在我们采用一次性开髓、失活，同时给予止痛药物预防疼痛的治疗方法，从而达到减轻患者痛苦、减少复诊次数的目的。氯诺昔康[6-氯-4羟基-2甲基-N-吡啶基-2-氢-噻吩并-(2、3-e)-1，2-噻嗪-3-羟胺-1，1二氧化物](LNX)是一种新开发的非甾体类抗炎药。它属于昔康组。在化学分类上属于噻吩噻嗪类的昔康类衍生物。临床前研究在各种急慢性实验模型中显示了较强的镇痛效果，其作用时间也长 [1] 。口服用药后，在人体中的半衰期为3.248±0.96h。在人体安全性研究评价了单剂剂量为70mg以内的药物安全性结果未发现严重毒性 [2] 。我们此项研究是为评价氯诺昔康的膜衣片剂型作为急性牙髓失活后疼痛病人的止痛剂时与安慰剂相比4mg、8mg、16mg和32mg LNX在治疗中的剂量-效果关系，并记录所有的不良反应。
1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 氯诺昔康片 奈科明(奥地利)有限公司生产4mg片剂，8mg片剂。
1.1.2 安慰剂 淀粉片。
1.1.3 失活剂 上海运佳黄浦制药有限公司生产三氧化二砷。
1.2 方法
1.2.1 选择于我院就诊的年龄为17～67岁的300例急性牙髓炎患者，总的健康状况良好，无严重的全身性疾病。就诊前未使用过止痛药物，并随机分配到5个治疗组中。5个组分别为LNX4mg、8mg、16mg、32mg和安慰剂组。
1.2.2 用2%盐酸利多卡因进行局部麻醉后，用高速涡轮钻迅速开髓，用棉球轻压止血后，在穿髓点放置牙髓失活剂(三氧化二砷)。并用丁香油氧化锌暂封剂封闭窝洞。
1.2.3 给患者试验用药以及1份关于药物疗效问题的问卷，内容包括疼痛程度:轻度=1，中度=2，重度=3，不能忍受=4。疼痛缓解度:完全缓解=3，基本缓解=2，有所缓解=1，无缓解=0。如出现疼痛后，服用单剂研究药物。并开始记录答卷。此后用药后每1h记录1次，共记录8h。最后，对药物治疗作总体评价:疗效差=1，尚可=2，疗效好=3，疗效很好=4。
1.2.4 如研究用药未能缓解疼痛，则嘱病人可去除暂封剂和失活药物。待充分引流后，再重新失活。同时记录去除暂封剂的时间。并对其余下时间的疼痛程度和疼痛缓解度记为:“不可忍受”和“无缓解”。
1.2.5 失活后48h患者复诊进行进一步治疗时收回答卷，并询问有无用药不良反应情况。
2 结果
参加此研究的250例患者中，有18例患者只感轻度疼痛或无疼痛而未服用试验药物。共有232例患者完成研究。其中，男104例，女136例。年龄在19～65岁之间。平均36.5岁。除性别分布方面有轻微的差异外(P=0.04)，各组之间情况具有可比性(见表1)。
表1 患者分组情况(略)
2.1 总的疼痛缓解度 通过对服用研究药物6h总的疼痛缓解度的计算(疼痛缓解度=各组每人每1h疼痛缓解度/人数)。可以看出安慰剂组的最低。然后依次为LNX4mg、LNX8mg、LNX16mg、LNX32mg。根据统计学分析P=0.0001，差异有显著性(见表2)。
表2 疼痛缓解度(略)
2.2 疼痛强度的变化 在不同的时间里，疼痛强度随时间变化而变化(见图1)，但安慰剂对疼痛强度影响很小。LNX32mg的疼痛强度达最低，其平均疼痛强度均在1分以下，并且在第2h达到后保持很长时间。LNX8mg和LNX16mg很相似。在服药后3h达到大约1分的水平。LNX4mg未能达到1分的水平。说明随着LNX剂量增加出现的量效关系(见图1)。
2.3 患者对药物的总的评价 将治疗评价为好和很好的患者人数:在安慰组最低，其次为LNX4mg、LNX8mg、LNX16mg、NX32mg组(见表3)。其中26例患者有不良反应均匀分布于5组。多为眩晕、恶心、酸痛、头痛、不适(见表4)。均为轻、中度，不良反应持续时间多为1/2～2h，所有的不良反应均未经治疗而消失。
图1 用药后疼痛随时间的变化
表3 疗效评价(略)
3 讨论
氯诺昔康是一种新化学类型的具有止痛性的昔康类衍生物。动物和人类安全性资料显示，是一种强镇痛剂，耐受性良好，推荐量为2～8mg [3] 。本研究显示了4种剂量与安慰剂之间的差异均有显著性。安慰剂的止痛效果比任何治疗都差。16mg和32mgLNX的效果比4mg LNX的效果明显优异。疼痛的最大缓解时间大约为服药后2h，这与在口服后1.67h达到最高血浆浓度相对应。我们的研究表明在4～32mg剂量范围内的剂量-疗效关系，8mg、16mg和32mg3种剂量差异无显著性，而且患者对其总的疗效评价也基本无差异。在本次试验中凡服用8mg以上的LNX的患者均可忍受杀髓的疼痛直至牙髓被杀 死，继而接受下一步治疗。在本次研究中，报告了26例不良反应，但却在数小时内自行消失。在剂量与不良反应之间无明显的关系。
参考文献
1 Pruss TP，stroissning H，radhofer-welte S.Overview of the pharmaco-logical properties.pharmacokinetics and animal safety assessment of lornoxicam.Postgrad Med J，1990，66(supplo4):18-21.
2 Data on file[lin2bibliograply]Stephen A.Coopei.D.M.D.PH.F.A;am F.Fielding.D.M.D.
3 Lornoxicam.Analgesic Efficacy and Safety of a New Dxicam Denative Adwanxes in Therapy，1996，13(1):67-77.
(编辑若 木)
作者单位:116001大连铁路医院口腔科, http://www.100md.com(杨京蓉 吴蜀江)