植物药的传统使用证据
植物药的传统使用证据
周东1，2 汪颖1，2 杨明3 何俐1
(1.四川大学华西医院神经内科 中国循证医学/Cochrane中心
2.Department of Neurology，Erlangen-Nuremberg University，Germany
3.成都中医药大学)
1 背景
中医药的使用在我国有悠久的历史，在防病治病中，有着它不可磨灭的贡献，在"回归大自然"的热潮影响下，传统的植物药在世界各国越来越受到重视与青睐。目前全球中草药市场年销售额高达160亿美元，而我国中药仅占3%左右，其中70%左右为原料药，虽然我国中成药和药材出口多达120个国家和地区，但得到当地政府承认的还不足10%。造成中药的这一尴尬局面的主要原因是：(1)缺乏可靠的临床证据；(2)缺乏中药疗效的物质基础和作用机理证据；(3)无GAP，GMP，GLP及GCP的国际认证(FDA及欧盟)。本文重点探讨植物药的传统使用证据(Traditional Usc Evidence)的作用与进入国际市场的意义。
, 百拇医药
2 FDA及欧盟认证的证据
为AHCRP(美国卫生政策与研究机构，US Agency for Health Care Policy and Research)和WHO所制订，见表1。
表1 证据的分级和定义
, 百拇医药
从上表可看出，目前传统草药制剂的证据绝大部分应归为C类，即：虽然没有高质量的临床试验证据，但有大量传统使用的文献记录(又称为人类使用经验)。例如，目前在中国使用的销售额超过亿元人民币的单品种中药复方制剂，绝大部分提供的证据属于C类。实际上，按现代的证据分类标准，数个世纪前已经开始在人类广泛使用的传统制剂由于历史的局限而缺乏高质量的RCT和/或其它种类的临床试验证据，所能提供的也只能是C类证据。
3 传统使用证据的定义
在循证医学的时代里，关于评估传统医疗产品的疗效证据的分级标准和以前建立的医疗产品的评价体系是有差别的。后者主要指文献和药典中记录的有关该植物药的包括种植、化学、药理、毒理及临床应用的相关资料。
以大川芎丸为例，我国最早的记录可追溯到《宣明论方》(宋代)，并记载于我国的历届药典中。近年来有数十篇相关文献在国内杂志发表。这些都可作为该药的人类使用证据。美国及欧盟药审机构在药品的评估过程中特别强调这一点。
, http://www.100md.com
4 传统证据和现代证据的联系
一般认为传统证据属于C类证据，其论证力度低于A和B类证据。但在某些情况下，这种人类长期的使用经验和人类证据可以在一定程度上代替目前使用的新疗效证据。现在很多针对传统制剂的现代临床试验都证实了这种人类使用证据的正确和合理性。例如在我国古代医典上很早就有胡椒治疗癫痫的经验记载，最近欧美的两项多中心，大样本，随机双盲，安慰剂对照平行临床试验证实了这种胡椒提取物(LOSIGAMONE)对难治性癫痫的确切疗效。另外，600多年前我国一直使用川芎和天麻治疗偏头痛，近年来我们研究小组的结果从药理机制到临床试验多方面肯定了这个复方制剂的科学合理性。其它的如已得到公认的银杏制剂、青蒿制剂等都是对这种人类长期使用证据的一个有力的再次论证。
但是，随着科学的发展、对疾病认识层次的深入和对健康生活要求的提高，对药物使用的科学性和合理性有了更高的要求。药物安全性和疗效的现代化标准仍是评价的主流，人类证据在很大程度上对研究的方向作出明确的指导。
, 百拇医药
5 怎样使用传统证据
5.1 中药的国际申报过程
到目前为止，我国仍无一个得到FDA或欧盟认证，具有自己知识产权的中药制剂。如何在国际申报中获得成功是目前中药产品面临的一个挑战。FDA欧盟和在传统植物药申报过程中很强调人类使用丰富的历史文献，并可据此对化学、药理、毒理方面资料进行一定的减免。如，在欧盟申报某一传统草药的制剂，如果有一百年以上的人类使用历史和经验，长期毒理实验可能被免减。因此，人类临床使用证据在传统植物药的申报中占据着相当的地位。
5.2 临床实践
在欧美发达同家很多消费者不愿单独使用经典的西方医药，而选择传统草药和针灸的单独或合并治疗。去年德国有3万医务人员进行了1000万人次的针灸治疗。虽然消费者的愿望应充分珍重，但大多数的保险公司不能或仅部分付费，大多数的病人自行付费。为顺应这一消费潮流，近来由保险公司根据传统使用证据组织了多个临床多中心研究，主要方向为针灸对各种疼痛的疗效评估。目的是提供可靠的临床证据，作为评定是否由医疗保险支付该种治疗的依据。我们在对针灸治疗癫痫的历史资料的系统回顾后，制订了一个新的针灸治疗难治性癫痫的临床RCT试验方案，疗效评估指标为临床和电生理的量化参数与中医辨证相结合。由于该实验提供了大量的人类使用历史和经验的文献，同时结合了现代的先进医疗监护评估方法，因此顺利地通过了欧盟有关医学伦理委员会的审批并得到了部分国际保险公司的认可。目前该临床试验正在进行中，中期评估提示针灸可改善癫痫患者的临床症状和脑电图。
, 百拇医药
从上可以看出，传统使用证据在临床实践中的重要性。
6 传统证据的发展方向
综观当代医学发展，中医药的唯一出路是现代化。中医药现代化的关键之一是高质量的传统与现代医学相结合的证据。中医药最大的创新为疗效的创新。但是，单纯地把传统的适应症转入现代医学体系中势必丢失很多有价值的传统经验和有用的信息。另一方面，刻板地用现代的证据标准评价传统证据也欠客观。一个例子是《Stroke》和《Journal of Neurology》两杂志于今年8月分别刊登的针灸对中风疗效的Meta分析中把不同的征候和针治的穴位和刺激频率混在一起进行讨论，引起厂较大的争论。
为更好地平衡这些方面，在今后的工作中，建议注意以下两点：
6.1 认真继承
按中医药本身的发展规律，记录和整理好传统医学文献，特别是药物使用适应症、使用年代和有关的毒副作用。争取更多的国际学术交流和在国际杂志上的论文发表。
6.2 勇于创新
和先进的临床医学技术相结合，在原有基础上对观察指标进行升级，使之更符合当代国际医学实践和交流的标准，便于国际化。建议有关部门尽快组织专家学者制订中国中医药证据分类和相关定义，组织更多的GCP条件下的临床试验。只有这样才能进行原始创新，占领制高点，对世界科学做出我们自己的贡献。
(原载于《中国循证医学》, 百拇医药
周东1，2 汪颖1，2 杨明3 何俐1
(1.四川大学华西医院神经内科 中国循证医学/Cochrane中心
2.Department of Neurology，Erlangen-Nuremberg University，Germany
3.成都中医药大学)
1 背景
中医药的使用在我国有悠久的历史，在防病治病中，有着它不可磨灭的贡献，在"回归大自然"的热潮影响下，传统的植物药在世界各国越来越受到重视与青睐。目前全球中草药市场年销售额高达160亿美元，而我国中药仅占3%左右，其中70%左右为原料药，虽然我国中成药和药材出口多达120个国家和地区，但得到当地政府承认的还不足10%。造成中药的这一尴尬局面的主要原因是：(1)缺乏可靠的临床证据；(2)缺乏中药疗效的物质基础和作用机理证据；(3)无GAP，GMP，GLP及GCP的国际认证(FDA及欧盟)。本文重点探讨植物药的传统使用证据(Traditional Usc Evidence)的作用与进入国际市场的意义。
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2 FDA及欧盟认证的证据
为AHCRP(美国卫生政策与研究机构，US Agency for Health Care Policy and Research)和WHO所制订，见表1。
表1 证据的分级和定义
| 种类 | 证据级别 | 定义 |
| A | Ⅰa和Ⅰb | 要求至少有一个针对特定的建议或主张的高质量的随机对照试验(RCT) |
| B | Ⅱa,Ⅱb和Ⅲ | 要求有高质量的临床研究，但不是针对特定的建议或主张的随机对照试验(RCT) |
| C | Ⅳ | 要求有来自于专家委员会的报告或建议或者公认权威的临床经验 |
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从上表可看出，目前传统草药制剂的证据绝大部分应归为C类，即：虽然没有高质量的临床试验证据，但有大量传统使用的文献记录(又称为人类使用经验)。例如，目前在中国使用的销售额超过亿元人民币的单品种中药复方制剂，绝大部分提供的证据属于C类。实际上，按现代的证据分类标准，数个世纪前已经开始在人类广泛使用的传统制剂由于历史的局限而缺乏高质量的RCT和/或其它种类的临床试验证据，所能提供的也只能是C类证据。
3 传统使用证据的定义
在循证医学的时代里，关于评估传统医疗产品的疗效证据的分级标准和以前建立的医疗产品的评价体系是有差别的。后者主要指文献和药典中记录的有关该植物药的包括种植、化学、药理、毒理及临床应用的相关资料。
以大川芎丸为例，我国最早的记录可追溯到《宣明论方》(宋代)，并记载于我国的历届药典中。近年来有数十篇相关文献在国内杂志发表。这些都可作为该药的人类使用证据。美国及欧盟药审机构在药品的评估过程中特别强调这一点。
, http://www.100md.com
4 传统证据和现代证据的联系
一般认为传统证据属于C类证据，其论证力度低于A和B类证据。但在某些情况下，这种人类长期的使用经验和人类证据可以在一定程度上代替目前使用的新疗效证据。现在很多针对传统制剂的现代临床试验都证实了这种人类使用证据的正确和合理性。例如在我国古代医典上很早就有胡椒治疗癫痫的经验记载，最近欧美的两项多中心，大样本，随机双盲，安慰剂对照平行临床试验证实了这种胡椒提取物(LOSIGAMONE)对难治性癫痫的确切疗效。另外，600多年前我国一直使用川芎和天麻治疗偏头痛，近年来我们研究小组的结果从药理机制到临床试验多方面肯定了这个复方制剂的科学合理性。其它的如已得到公认的银杏制剂、青蒿制剂等都是对这种人类长期使用证据的一个有力的再次论证。
但是，随着科学的发展、对疾病认识层次的深入和对健康生活要求的提高，对药物使用的科学性和合理性有了更高的要求。药物安全性和疗效的现代化标准仍是评价的主流，人类证据在很大程度上对研究的方向作出明确的指导。
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5 怎样使用传统证据
5.1 中药的国际申报过程
到目前为止，我国仍无一个得到FDA或欧盟认证，具有自己知识产权的中药制剂。如何在国际申报中获得成功是目前中药产品面临的一个挑战。FDA欧盟和在传统植物药申报过程中很强调人类使用丰富的历史文献，并可据此对化学、药理、毒理方面资料进行一定的减免。如，在欧盟申报某一传统草药的制剂，如果有一百年以上的人类使用历史和经验，长期毒理实验可能被免减。因此，人类临床使用证据在传统植物药的申报中占据着相当的地位。
5.2 临床实践
在欧美发达同家很多消费者不愿单独使用经典的西方医药，而选择传统草药和针灸的单独或合并治疗。去年德国有3万医务人员进行了1000万人次的针灸治疗。虽然消费者的愿望应充分珍重，但大多数的保险公司不能或仅部分付费，大多数的病人自行付费。为顺应这一消费潮流，近来由保险公司根据传统使用证据组织了多个临床多中心研究，主要方向为针灸对各种疼痛的疗效评估。目的是提供可靠的临床证据，作为评定是否由医疗保险支付该种治疗的依据。我们在对针灸治疗癫痫的历史资料的系统回顾后，制订了一个新的针灸治疗难治性癫痫的临床RCT试验方案，疗效评估指标为临床和电生理的量化参数与中医辨证相结合。由于该实验提供了大量的人类使用历史和经验的文献，同时结合了现代的先进医疗监护评估方法，因此顺利地通过了欧盟有关医学伦理委员会的审批并得到了部分国际保险公司的认可。目前该临床试验正在进行中，中期评估提示针灸可改善癫痫患者的临床症状和脑电图。
, 百拇医药
从上可以看出，传统使用证据在临床实践中的重要性。
6 传统证据的发展方向
综观当代医学发展，中医药的唯一出路是现代化。中医药现代化的关键之一是高质量的传统与现代医学相结合的证据。中医药最大的创新为疗效的创新。但是，单纯地把传统的适应症转入现代医学体系中势必丢失很多有价值的传统经验和有用的信息。另一方面，刻板地用现代的证据标准评价传统证据也欠客观。一个例子是《Stroke》和《Journal of Neurology》两杂志于今年8月分别刊登的针灸对中风疗效的Meta分析中把不同的征候和针治的穴位和刺激频率混在一起进行讨论，引起厂较大的争论。
为更好地平衡这些方面，在今后的工作中，建议注意以下两点：
6.1 认真继承
按中医药本身的发展规律，记录和整理好传统医学文献，特别是药物使用适应症、使用年代和有关的毒副作用。争取更多的国际学术交流和在国际杂志上的论文发表。
6.2 勇于创新
和先进的临床医学技术相结合，在原有基础上对观察指标进行升级，使之更符合当代国际医学实践和交流的标准，便于国际化。建议有关部门尽快组织专家学者制订中国中医药证据分类和相关定义，组织更多的GCP条件下的临床试验。只有这样才能进行原始创新，占领制高点，对世界科学做出我们自己的贡献。
(原载于《中国循证医学》, 百拇医药