呼吸困难、双肺弥漫渗出影
病历摘要
患者，女，31岁；因“双下肢肿伴反复流产7年，尿中泡沫增多6年，渐进性呼吸困难1个月”于2004年12月1日入院。
患者7年前无明显诱因流产(孕28周)，伴右下肢水肿，当地医院诊断“右下肢深静脉血栓形成”，经肝素及华法林治疗后好转；6年前出现尿中泡沫增多，无肉眼血尿和腰痛，尿量无明显变化，未诊治。2年前患者再次发生流产，当地医院查白细胞(WBC)10.1×109/L，血色素(Hb)12.2 g/dk，血小板(PLT)157×109/L，24小时尿蛋白11.5 g，血清肌苷(SCr)160 μmok/L，尿素氮(BUN)9.7 mmok/L，血白蛋白(ALB)36 g/L，血沉(ESR)50 mm/h，抗核抗体(ANA)1：40，补体C3 0.3 g/L， C4 0.1 g/L。肾穿刺活检：狼疮肾病(Ⅴ型)。诊断：系统性红斑狼疮(SLE)，狼疮肾病。
2002年9月病人开始服用泼尼松60 mg/d，维持6个月后每月减10 mg/d，至10 mg/d维持至今。同时加用硫唑嘌呤100 mg/d，逐渐减量1年后停用。病人在服用激素过程中出现血压升高，最高180/100 mmHg，服用缓释硝苯地平(拜新同)及卡托普利控制血压，因再次出现左下肢深静脉血栓形成，继续用肝素继以华法林抗凝，病人病情稳定。1月前病人无诱因出现活动后气短，无咳嗽、咯痰、咯血，无发热、胸痛等症状；呼吸困难进行性加重，至住院前静息状态下也感到呼吸困难，需要持续吸氧。X线胸片显示：双肺门模糊，双肺纹理增多。
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自患病以来病人无蝶形红斑、光过敏、口腔溃疡、雷诺现象及关节炎，体重增加约10公斤。家族史：有一哥哥患 “系统性红斑狼疮”，父亲死于“慢性肾功能衰竭”。否认结核病史。
体格检查 BP 190/100 mmHg，HR 120次/分，RR 25次/分，贫血貌，全身浅表淋巴结未及肿大，吸气末双肺底可闻及细湿罗音，未闻及干罗音或哮鸣音，腹部脐上5 cm处可见一疝，可闻及肠鸣音，腹部无压痛，双下肢膝以下凹陷性水肿。
入院后病人体温正常，无咳嗽、咯痰等症状，呼吸困难明显，床上轻微活动后呼吸困难加重。
实验室检查 血常规：WBC 6.8×109 /L，Hb 67 g/L(小细胞低色素性贫血)，PLT 148×109/k，ALB 33 g/L，SCr 183 μmok/L(正常值53～130 μmok/L)，BUN 12.6 μmok/L(2.9～7.5 μmok/L)，胆固醇、甘油三酯正常，ESR>140 mm/h，C反应蛋白1.81 mg/dk0～0.8 mg/dk。ANA 1：320(+)，双链DNA抗体(-)，补体正常，抗心磷脂抗体(-)，狼疮抗凝物(+++)。
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血气分析：(吸氧，鼻导管3 L/min)pH 7.435，PO2 72.5 mmHg，PCO2 34.6 mmHg。超声心动图：心房、心室大小正常，左心室射血分数正常，无肺动脉高压。双肺通气/灌注显像(V/Q)：无不匹配现象。X线胸片：双肺渗出样改变；高分辨率 CT：双肺弥漫渗出改变和斑片影(图1、2)。
入院后多次痰涂片、痰细菌和真菌培养，结果均未发现细菌生长。病人血压高达180～210/90～120 mmHg，HR 110～130次/分，RR 25～30次/分，口服缓释硝苯地平60 mg Qd，缓释异搏定 240 mg Qd，哌唑嗪 4 mg Q8h，血压控制在 130～140/85～90 mmHg。支气管镜检查见镜下大致正常，左舌叶支气管肺泡灌洗液(BALF)为血性。支气管肺泡灌洗液细菌涂片、培养、真菌培养结果均阴性。复查抗磷脂抗体(++++)，考虑为“系统性红斑狼疮，双肺弥漫肺泡出血(DAH)”，加用甲泼尼龙80 mg/d静脉点滴，2周后病人呼吸困难明显好转，复查血气分析：(吸空气)PO2 85 mmHg，SaO2 95%～98%。复查胸部CT：双肺阴影完全吸收(图3)。
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分析讨论
该患者为一青年女性，诊断SLE 27个月。SLE的诊断明确：患者有反复流产史，反复下肢和肾静脉血栓，大量蛋白尿，肾穿刺活检病理“狼疮肾病(Ⅴ型)”，ANA抗体阳性。诊断SLE后的治疗是系统、规范的，用足量糖皮质激素(相当于泼尼松1 mg/kg/d)半年，然后逐渐减量，至小剂量(泼尼松10 mg/d)维持至本次发病前。但是本例SLE有特殊性，结合“反复流产史、反复下肢和肾静脉血栓、本次住院查狼疮抗凝物及抗心磷脂抗体阳性”，诊断“继发于SLE的抗磷脂综合征(APS)”明确。继发性APS的治疗主要是针对原发病进行，同时，华法林和肝素抗凝的疗效在很多研究中得到肯定。在这2年的病史中，该患者确实积极地进行了抗凝治疗，在本次住院前仍在继续服用华法林，病情稳定。
本次患者是以呼吸道症状起病，时间只有1个月，这在病人以前的病史中是没有过的。主要表现为渐进性的呼吸困难，开始为活动后气短，逐渐出现静息状态下的呼吸困难，进而发展到需要持续吸氧。除了上述呼吸困难症状，没有咳嗽、咯痰、胸痛、咯血和发热(包括午后低热)等症状。动脉血气分析显示低氧血症，X线胸片和CT显示“双肺弥漫性斑片、渗出阴影”。这时考虑主要的鉴别诊断有3个：
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1.肺部感染 因为SLE患者长期服用激素，继发感染的机会非常大。由于本次发病是在院外出现的，因此肺部感染只能是“社区获得性肺炎(CAP)。但是CAP常见的病原体如：肺炎链球菌和革兰阴性菌(包括肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌)引起肺炎的可能性不大，因为患者没有发热，外周血白细胞和粒细胞正常，多次痰细菌培养阴性。由于患者免疫功能低下，肺结核和机会性致病菌如曲霉菌和念珠菌引起的肺炎的可能性要考虑。但是，患者不发热，多次查痰未发现抗酸菌和真菌，使肺结核和肺部真菌感染的诊断也仅仅停留在“怀疑”阶段。
2.肺栓塞 病人出现不明原因的低氧血症，而且有一条重要线索，即下肢静脉和肾静脉血栓，这是肺栓塞的重要危险因素之一。但是，仔细阅读病人胸部CT，可以看到双肺的病变太广泛(双侧上、中、下肺弥漫的渗出、斑片影)，这和肺栓塞导致肺梗死的肺部影像不同；而且超声心动图没有发现肺动脉高压，肺V/Q显像也排除肺栓塞的可能。
3. 肺部改变与SLE活动有关？ 评价SLE是否活动最权威的是SLEDAI评分，评价的结果只有蛋白尿一项(4分)，其他各项指标均阴性。这给我们的印象是该病人不处在SLE活动期。
, 百拇医药
这时患者的诊断非常困难，可能对诊断有帮助的一项检查是纤维支气管镜。但是患者正在服用华法林，在凝血功能异常的情况下纤维支气管镜检查是相对禁忌证。而停用抗凝药又担心加重患者的深静脉血栓。仔细权衡利弊，我们决定在病人和家属充分理解的前提下进行纤维支气管镜检查。镜下观察：各级支气管腔通畅、黏膜光滑，分嵴锐利，无气道分泌物。但是左舌叶支气管灌洗液呈血性，第一管(注入20 mk无菌生理盐水)灌洗液颜色稍淡，但是第二管灌洗液颜色明显加深。至此，弥漫性肺泡出血(DAH)的诊断明确。为什么会出现DAH，还是考虑和SLE有关。虽然从SLEDAI评分看，该病人SLE活动的指标不多，但是会不会SLE肺部表现与SLE其他器官系统的表现不相符？
我们在这时给病人加用甲泼尼龙80 mg/d静脉点滴，2周后病人呼吸困难明显好转，动脉血气分析显示氧合明显改善，2周后复查胸部CT，双肺阴影基本完全吸收。此前还有人考虑该患者DAH是否与用华法林有关，但是华法林并没有减量，该患者双肺阴影吸收仅与激素使用有关，因此DAH还是SLE的肺部表现，而不是华法林的不良反应。
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在结缔组织病中，DAH主要继发于SLE和系统性血管炎。SLE-DAH的发生率占所有SLE发作的1%～3.7%，平均发病年龄27～31岁，女性多见。通常SLE-DAH出现在SLE诊断后的31～35个月(最短2周，最长19年)。SLE-DAH出现咯血症状的只占一半左右，因此，无咯血症状不能排除DAH；另外，只有26%的病人发热(体温超过38℃)；但是，几乎都出现的一个临床症状是不同程度的呼吸困难。SLE-DAH的主要特点有：(1)DAH可以反复发作；(2)出现DAH时几乎所有SLE患者都在服用不同剂量的激素，因此SLE在积极治疗中出现弥漫性肺部病变不能完全除外DAH；(3)SLE常见的临床表现，如脱发、面部红斑、口腔溃疡、关节炎少见，这可以解释本例患者呼吸道症状和肺部影像学表现与全身症状不一致的现象，SLE-DAH也不能完全通过SLE是否“活动”来预测；(4)虽然DAH与SLE全身表现不一致，但是，狼疮肾炎与SLE-DAH有一定的相关性。本例患者就是如此，在本次入院前，其24小时尿蛋白大于3 g。
对诊断SLE-DAH最有帮助的几点是：(1)呼吸困难和不明原因的低氧血症；(2)新出现的肺部浸润影，而且通常是双肺对称的弥漫性间质-肺泡的浸润；(3)不明原因的新出现的贫血或原来贫血症状明显加重，通常外周血Hb下降1～3 g/dk；(4)肺功能：CO弥散量(DLCO)大于预测值的130%，但是要注意DLCO要在肺泡出血的48小时内测定。(5)诊断DAH最有利的证据是纤维支气管镜下支气管肺泡灌洗液(BALF)呈血性，或BALF中含有大量吞噬含铁血黄素或色素的巨噬细胞，在排除其他原因的情况下可以确定诊断。
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SLE-DAH多预后不良，病死率大于50%，需要机械通气及合并细菌感染是病死率高的危险因素。糖皮质激素是治疗SLE-DAH的主要手段，剂量相当于泼尼松1～3 mg/kg/d，有的病人需要甲泼尼龙冲击(1 g/d，3天)治疗。在急性期加用环磷酰胺等免疫抑制剂的治疗效果还存在争议，有的学者认为环磷酰胺可以改善预后，但是有的学者观察到加用环磷酰胺增加病死率。血浆置换疗法更有争议，对SLE患者进行血浆置换主要担心两点，一是增加自身抗体的合成，产生“反跳现象”；二是增加感染的风险。有学者观察到血浆置换并没有改善DAH患者的病死率。这种争议主要由于目前还缺乏大规模的临床病例对照研究。
点 评
“稳定期”SLE病人新出现呼吸困难、肺部阴影，即使没有咯血，亦不能完全除外SLE继发的DAH。如果同时血色素不明原因的进行性下降，要想到DAH可能。及时进行纤维支气管镜检查可以早期诊断，改善预后。糖皮质激素是治疗的主要药物。, 百拇医药(曹彬)
患者，女，31岁；因“双下肢肿伴反复流产7年，尿中泡沫增多6年，渐进性呼吸困难1个月”于2004年12月1日入院。
患者7年前无明显诱因流产(孕28周)，伴右下肢水肿，当地医院诊断“右下肢深静脉血栓形成”，经肝素及华法林治疗后好转；6年前出现尿中泡沫增多，无肉眼血尿和腰痛，尿量无明显变化，未诊治。2年前患者再次发生流产，当地医院查白细胞(WBC)10.1×109/L，血色素(Hb)12.2 g/dk，血小板(PLT)157×109/L，24小时尿蛋白11.5 g，血清肌苷(SCr)160 μmok/L，尿素氮(BUN)9.7 mmok/L，血白蛋白(ALB)36 g/L，血沉(ESR)50 mm/h，抗核抗体(ANA)1：40，补体C3 0.3 g/L， C4 0.1 g/L。肾穿刺活检：狼疮肾病(Ⅴ型)。诊断：系统性红斑狼疮(SLE)，狼疮肾病。
2002年9月病人开始服用泼尼松60 mg/d，维持6个月后每月减10 mg/d，至10 mg/d维持至今。同时加用硫唑嘌呤100 mg/d，逐渐减量1年后停用。病人在服用激素过程中出现血压升高，最高180/100 mmHg，服用缓释硝苯地平(拜新同)及卡托普利控制血压，因再次出现左下肢深静脉血栓形成，继续用肝素继以华法林抗凝，病人病情稳定。1月前病人无诱因出现活动后气短，无咳嗽、咯痰、咯血，无发热、胸痛等症状；呼吸困难进行性加重，至住院前静息状态下也感到呼吸困难，需要持续吸氧。X线胸片显示：双肺门模糊，双肺纹理增多。
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自患病以来病人无蝶形红斑、光过敏、口腔溃疡、雷诺现象及关节炎，体重增加约10公斤。家族史：有一哥哥患 “系统性红斑狼疮”，父亲死于“慢性肾功能衰竭”。否认结核病史。
体格检查 BP 190/100 mmHg，HR 120次/分，RR 25次/分，贫血貌，全身浅表淋巴结未及肿大，吸气末双肺底可闻及细湿罗音，未闻及干罗音或哮鸣音，腹部脐上5 cm处可见一疝，可闻及肠鸣音，腹部无压痛，双下肢膝以下凹陷性水肿。
入院后病人体温正常，无咳嗽、咯痰等症状，呼吸困难明显，床上轻微活动后呼吸困难加重。
实验室检查 血常规：WBC 6.8×109 /L，Hb 67 g/L(小细胞低色素性贫血)，PLT 148×109/k，ALB 33 g/L，SCr 183 μmok/L(正常值53～130 μmok/L)，BUN 12.6 μmok/L(2.9～7.5 μmok/L)，胆固醇、甘油三酯正常，ESR>140 mm/h，C反应蛋白1.81 mg/dk0～0.8 mg/dk。ANA 1：320(+)，双链DNA抗体(-)，补体正常，抗心磷脂抗体(-)，狼疮抗凝物(+++)。
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血气分析：(吸氧，鼻导管3 L/min)pH 7.435，PO2 72.5 mmHg，PCO2 34.6 mmHg。超声心动图：心房、心室大小正常，左心室射血分数正常，无肺动脉高压。双肺通气/灌注显像(V/Q)：无不匹配现象。X线胸片：双肺渗出样改变；高分辨率 CT：双肺弥漫渗出改变和斑片影(图1、2)。
入院后多次痰涂片、痰细菌和真菌培养，结果均未发现细菌生长。病人血压高达180～210/90～120 mmHg，HR 110～130次/分，RR 25～30次/分，口服缓释硝苯地平60 mg Qd，缓释异搏定 240 mg Qd，哌唑嗪 4 mg Q8h，血压控制在 130～140/85～90 mmHg。支气管镜检查见镜下大致正常，左舌叶支气管肺泡灌洗液(BALF)为血性。支气管肺泡灌洗液细菌涂片、培养、真菌培养结果均阴性。复查抗磷脂抗体(++++)，考虑为“系统性红斑狼疮，双肺弥漫肺泡出血(DAH)”，加用甲泼尼龙80 mg/d静脉点滴，2周后病人呼吸困难明显好转，复查血气分析：(吸空气)PO2 85 mmHg，SaO2 95%～98%。复查胸部CT：双肺阴影完全吸收(图3)。
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该患者为一青年女性，诊断SLE 27个月。SLE的诊断明确：患者有反复流产史，反复下肢和肾静脉血栓，大量蛋白尿，肾穿刺活检病理“狼疮肾病(Ⅴ型)”，ANA抗体阳性。诊断SLE后的治疗是系统、规范的，用足量糖皮质激素(相当于泼尼松1 mg/kg/d)半年，然后逐渐减量，至小剂量(泼尼松10 mg/d)维持至本次发病前。但是本例SLE有特殊性，结合“反复流产史、反复下肢和肾静脉血栓、本次住院查狼疮抗凝物及抗心磷脂抗体阳性”，诊断“继发于SLE的抗磷脂综合征(APS)”明确。继发性APS的治疗主要是针对原发病进行，同时，华法林和肝素抗凝的疗效在很多研究中得到肯定。在这2年的病史中，该患者确实积极地进行了抗凝治疗，在本次住院前仍在继续服用华法林，病情稳定。
本次患者是以呼吸道症状起病，时间只有1个月，这在病人以前的病史中是没有过的。主要表现为渐进性的呼吸困难，开始为活动后气短，逐渐出现静息状态下的呼吸困难，进而发展到需要持续吸氧。除了上述呼吸困难症状，没有咳嗽、咯痰、胸痛、咯血和发热(包括午后低热)等症状。动脉血气分析显示低氧血症，X线胸片和CT显示“双肺弥漫性斑片、渗出阴影”。这时考虑主要的鉴别诊断有3个：
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1.肺部感染 因为SLE患者长期服用激素，继发感染的机会非常大。由于本次发病是在院外出现的，因此肺部感染只能是“社区获得性肺炎(CAP)。但是CAP常见的病原体如：肺炎链球菌和革兰阴性菌(包括肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌)引起肺炎的可能性不大，因为患者没有发热，外周血白细胞和粒细胞正常，多次痰细菌培养阴性。由于患者免疫功能低下，肺结核和机会性致病菌如曲霉菌和念珠菌引起的肺炎的可能性要考虑。但是，患者不发热，多次查痰未发现抗酸菌和真菌，使肺结核和肺部真菌感染的诊断也仅仅停留在“怀疑”阶段。
2.肺栓塞 病人出现不明原因的低氧血症，而且有一条重要线索，即下肢静脉和肾静脉血栓，这是肺栓塞的重要危险因素之一。但是，仔细阅读病人胸部CT，可以看到双肺的病变太广泛(双侧上、中、下肺弥漫的渗出、斑片影)，这和肺栓塞导致肺梗死的肺部影像不同；而且超声心动图没有发现肺动脉高压，肺V/Q显像也排除肺栓塞的可能。
3. 肺部改变与SLE活动有关？ 评价SLE是否活动最权威的是SLEDAI评分，评价的结果只有蛋白尿一项(4分)，其他各项指标均阴性。这给我们的印象是该病人不处在SLE活动期。
, 百拇医药
这时患者的诊断非常困难，可能对诊断有帮助的一项检查是纤维支气管镜。但是患者正在服用华法林，在凝血功能异常的情况下纤维支气管镜检查是相对禁忌证。而停用抗凝药又担心加重患者的深静脉血栓。仔细权衡利弊，我们决定在病人和家属充分理解的前提下进行纤维支气管镜检查。镜下观察：各级支气管腔通畅、黏膜光滑，分嵴锐利，无气道分泌物。但是左舌叶支气管灌洗液呈血性，第一管(注入20 mk无菌生理盐水)灌洗液颜色稍淡，但是第二管灌洗液颜色明显加深。至此，弥漫性肺泡出血(DAH)的诊断明确。为什么会出现DAH，还是考虑和SLE有关。虽然从SLEDAI评分看，该病人SLE活动的指标不多，但是会不会SLE肺部表现与SLE其他器官系统的表现不相符？
我们在这时给病人加用甲泼尼龙80 mg/d静脉点滴，2周后病人呼吸困难明显好转，动脉血气分析显示氧合明显改善，2周后复查胸部CT，双肺阴影基本完全吸收。此前还有人考虑该患者DAH是否与用华法林有关，但是华法林并没有减量，该患者双肺阴影吸收仅与激素使用有关，因此DAH还是SLE的肺部表现，而不是华法林的不良反应。
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在结缔组织病中，DAH主要继发于SLE和系统性血管炎。SLE-DAH的发生率占所有SLE发作的1%～3.7%，平均发病年龄27～31岁，女性多见。通常SLE-DAH出现在SLE诊断后的31～35个月(最短2周，最长19年)。SLE-DAH出现咯血症状的只占一半左右，因此，无咯血症状不能排除DAH；另外，只有26%的病人发热(体温超过38℃)；但是，几乎都出现的一个临床症状是不同程度的呼吸困难。SLE-DAH的主要特点有：(1)DAH可以反复发作；(2)出现DAH时几乎所有SLE患者都在服用不同剂量的激素，因此SLE在积极治疗中出现弥漫性肺部病变不能完全除外DAH；(3)SLE常见的临床表现，如脱发、面部红斑、口腔溃疡、关节炎少见，这可以解释本例患者呼吸道症状和肺部影像学表现与全身症状不一致的现象，SLE-DAH也不能完全通过SLE是否“活动”来预测；(4)虽然DAH与SLE全身表现不一致，但是，狼疮肾炎与SLE-DAH有一定的相关性。本例患者就是如此，在本次入院前，其24小时尿蛋白大于3 g。
对诊断SLE-DAH最有帮助的几点是：(1)呼吸困难和不明原因的低氧血症；(2)新出现的肺部浸润影，而且通常是双肺对称的弥漫性间质-肺泡的浸润；(3)不明原因的新出现的贫血或原来贫血症状明显加重，通常外周血Hb下降1～3 g/dk；(4)肺功能：CO弥散量(DLCO)大于预测值的130%，但是要注意DLCO要在肺泡出血的48小时内测定。(5)诊断DAH最有利的证据是纤维支气管镜下支气管肺泡灌洗液(BALF)呈血性，或BALF中含有大量吞噬含铁血黄素或色素的巨噬细胞，在排除其他原因的情况下可以确定诊断。
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SLE-DAH多预后不良，病死率大于50%，需要机械通气及合并细菌感染是病死率高的危险因素。糖皮质激素是治疗SLE-DAH的主要手段，剂量相当于泼尼松1～3 mg/kg/d，有的病人需要甲泼尼龙冲击(1 g/d，3天)治疗。在急性期加用环磷酰胺等免疫抑制剂的治疗效果还存在争议，有的学者认为环磷酰胺可以改善预后，但是有的学者观察到加用环磷酰胺增加病死率。血浆置换疗法更有争议，对SLE患者进行血浆置换主要担心两点，一是增加自身抗体的合成，产生“反跳现象”；二是增加感染的风险。有学者观察到血浆置换并没有改善DAH患者的病死率。这种争议主要由于目前还缺乏大规模的临床病例对照研究。
点 评
“稳定期”SLE病人新出现呼吸困难、肺部阴影，即使没有咯血，亦不能完全除外SLE继发的DAH。如果同时血色素不明原因的进行性下降，要想到DAH可能。及时进行纤维支气管镜检查可以早期诊断，改善预后。糖皮质激素是治疗的主要药物。, 百拇医药(曹彬)