病历摘要
病例1. 患儿，男，9岁，河南南阳地区人。因“反复皮肤瘀斑1年余”入院。
患儿于入院前1年多无诱因出现碰撞后皮肤瘀斑及血肿，偶有鼻及牙龈出血，当时未予重视及治疗。4个月前上述症状加重，在当地医院查血小板17×109/L，诊断为“特发性血小板减少性紫癜(ITP)”，给予泼尼松2 mg/kg及“氨肽素、升血小板胶囊”等口服，疗效不佳，血小板最高升到46×109/L。入院前复查血小板26×109/L，为进一步治疗来我院血液科。
既往史 该患儿3岁时曾接受“腹股沟斜疝修补术”，术中输血1次。至本次发病前患儿身体状况良好，无其他不适。
入院查体 除皮肤散在瘀斑外无其他阳性体征。
实验室检查 常规检查未见明显异常；骨髓象提示：骨髓增生活跃，粒红两系各阶段细胞百分比及形态大致正常，比值偏高。巨核细胞增多，其中原始巨核细胞2%，幼稚巨核细胞10%，成熟未释放血小板83%，成熟释放血小板4%，裸核1%。凝血检查：凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)和纤维蛋白(FIB)均正常，自身抗体检查阴性除外系统性红斑狼疮(SLE)。入院后查HIV初筛阳性，标本送北京市中心血站复查仍为阳性。查抗血小板抗体Ig系列提示IgG 、IgA 、IgM、 IgE均正常，CD系列见表1。
诊断及治疗(1)ITP；(2)HIV感染。给予丙球400 mg/kg 连续5天冲击治疗，同时口服泼尼松2 mg/kg及对症止血处理。使用丙球1天后复查血小板为154×109/L，使用5天后升至408×109/L。治疗效果较好，入院7天好转出院，建议转到传染病医院继续治疗。
病例2. 患儿，女，9岁，河南南阳地区人。因“反复皮肤瘀斑、出血点20天”入院。
患儿于入院前20天无诱因出现皮肤暗红色瘀斑，到当地医院查血小板50×109/L，给予丙球10 g静点3天，泼尼松25 mg，tid口服，血小板升至141×109/L。5天前患儿又出现皮肤瘀斑及出血点，复查血小板5×109/L，为进一步治疗来我院血液科。
既往史 该患儿2岁时因“烫伤”曾输血浆50 mk，入院前1个月曾患“左前胸带状疱疹”，无其余特殊病史。
入院查体 皮肤散在瘀斑，面部及四肢可见针尖样鲜红色出血点，无其余阳性体征。
实验室检查 常规检查未见明显异常，骨髓象提示“骨髓增生活跃，粒系统增生旺盛，各阶段比值及形态大致正常。红系各阶段比值相对偏低，形态大致正常。巨核细胞增多，其中原始巨核细胞2%，幼稚巨核细胞2%，成熟未释放血小板92%，成熟释放血小板2%，裸核2%。血小板少见”。凝血检查PT、APTT和FIB正常，自身抗体检查阴性除外SLE。入院后查HIV初筛阳性，标本送北京市中心血站复查仍为阳性。查Ig系列提示IgG增高(大于15.12，正常6.13～15.12)、IgA 、IgM、 IgE均正常，CD系列见表1。
诊断及治疗：(1)ITP；(2)HIV感染。给予丙球400 mg/kg连续5天冲击治疗，同时口服泼尼松2 mg/kg及对症止血处理。使用丙球1天后复查血小板为34×109/L，使用5天后升为208×109/L。治疗效果较好，入院5天好转出院，建议转到传染病医院继续治疗。
病例讨论
张莉 医师：两患儿有共同病例特点：⑴学龄儿童，起病较缓，病程偏长；⑵以皮肤瘀斑、出血点为主要表现；⑶多次检查提示外周血血小板数目明显降低，粒红两系正常；⑷骨髓检查提示骨髓巨核细胞增多，以成熟未释放为主，成熟血小板减少；⑸既往有输血史，血HIV抗体阳性，CD系列提示CD4/CD8降低，符合HIV免疫学改变；⑹对丙球冲击治疗反应良好。根据这两患儿的临床表现及实验室检查，ITP及HIV携带者诊断较明确，针对治疗也取得较好疗效。
两例患儿均为河南省南阳地区人，均有输血史，第二例患儿父母检测HIV抗体阴性(第一例父母未做检测)，考虑感染途径可能均为血制品污染。值得思考的是，两例HIV感染患儿均出现ITP的表现，是巧合？还是两者之间有什么必然的联系？
王彬 主治医师：HIV与ITP两者之间有着较为紧密的联系。血液学异常是HIV/AIDS儿童常见并发症，而慢性血小板减少是其常见表现，其他血液学异常包括贫血、中性粒细胞减少和凝血异常。HIV并发血小板减少首次报道于1982年，与普通ITP不同，HIV-ITP男性多于女性，在HIV感染者中发生率为10%，在AIDS患者中为1/3，进展期病人中更常见，典型的ITP出现于HIV感染早期阶段，可早于AIDS其他表现而出现。HIV-ITP临床症状与其他HIV阴性的ITP相同，尽管血小板很低却很少发生严重出血。许多病人可长期无症状，或随时间缓慢进展，但也有报道有自发缓解者(18%)。血小板在2万以上通常症状轻微，约1%～5%为中度血小板减少，严重出血的发生率为8%。
段渊 副主任医师：HIV-ITP发病机制可根据HIV感染病期的不同分为两大类。HIV感染早期病人，其CD4功能尚正常，病毒负荷量低，无肝脾或淋巴结肿大，全血细胞数正常，HIV相关性免疫介导的血小板破坏是其最常见原因。在此类儿童中，血小板相关性IgG、IgM、C3C4和循环免疫复合物水平升高，提示发生了免疫介导的血小板破坏。近年研究发现有针对HIV-gp120/gp160和血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa的交叉抗体，即聚乙二醇(PEG)，一种可沉淀的血清免疫复合物包含高亲和力IgG，由HIV糖蛋白120诱导产生，可针对血小板糖蛋白Ⅲa上的18氨基酸多肽序列，如GPⅢa-49-46，然后与血小板GPⅢa产生交叉反应，破坏血小板。由于巨核细胞感染了HIV，故抗血小板抗体也可针对表达在巨核细胞上HIV蛋白，导致巨核细胞的破坏。这种自身免疫性破坏可发生在骨髓和外周血。
随着HIV基础疾病的进展，引起血小板减少的各种继发性因素应引起更多重视。在HIV感染中晚期病人，血小板减少可由于以下原因引起：⑴HIV相关性骨髓抑制：HIV感染骨髓通过2个机制，①直接感染骨髓原始巨核细胞，因后者可表达CD4和CCR5受体，HIV通过该受体进入细胞产生直接抑制效应。②感染辅助细胞的间接作用：如感染的T细胞和巨噬细胞分泌转移生长因子-β(TGF-β)、干扰素-α、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，这些物质可抑制巨核细胞生成。③HIV还可感染骨髓基质细胞，间接影响血细胞生成。⑵药物治疗副作用：易于引起血小板减少的HIV治疗药物有：9-13-二羟-2-丙氧甲基鸟嘌呤(48%)、戊烷脒(18%)、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异唑(3%)等。⑶机会性感染：在HIV进程中各种感染，如组织胞浆菌病和隐球菌病、鸟分支杆菌复合物、细小病毒B19、巨细病毒(CMV)等均可导致血小板减少。⑷恶性疾病的骨髓浸润：HIV相关性恶性疾病在儿童较少见，发生率大概为1.5%，其中非霍奇金淋巴瘤最为常见。
故当HIV患儿出现血小板减少，应注意以下几点：⑴查体有无肝脾或淋巴结肿大；⑵除血小板外的其他两系是否正常；⑶针对血小板的治疗是否有效。如果查体异常或多细胞系存在异常，或经过针对血小板治疗后血小板不上升，应立刻检查是否存在感染、药物作用或恶性肿瘤的可能。
张永红 主任医师：这两例患儿出现血小板减少前身体状况良好，第一例患儿失访，第二例患儿出院后很快出现HIV感染的其他症状，如反复口腔溃疡及呼吸道感染，故可认为两例均是以血小板减少为HIV首发症状。两例均对丙球冲击治疗短期反应良好，血小板很快升到正常，但缺乏长期随访。
HIV-ITP治疗近年取得较大进展，首先应采取针对抗逆转录病毒的治疗。高效抗逆转录病毒治疗(HAART)能明显减少临床HIV-ITP，单独使用齐多夫定即能提高病人的血小板数40%～60%，治疗反应持久并对所有程度的血小板减少均有效。其作用机制是使血小板生成率增加，如果病毒负荷量较高，该疗法更有效，因为它可降低HIV病毒负荷量。
对于无症状的、轻到中度HIV-ITP无需治疗。需要治疗的患儿，建议静注抗-D免疫球蛋白(50～75μg/kg)或丙球(1 g/kg×2～3天或400 mg/kg×5天)，两者对HIV-IPT均有较好疗效。丙球可迅速减轻HIV相关性血小板破坏，优点是无明显免疫抑制并能快速提升血小板，但是丙球作用较短暂，其价格限制了在维持治疗中的应用。目前国外推荐使用抗-D球蛋白，它可与红细胞膜上RH抗原结合形成红细胞抗原-抗体复合物，作用与丙球相似，可中断免疫介导的血小板破坏。在RH(+)的ITP病人，成人资料显示抗-D免疫球蛋白效果好于丙球。它也可与丙球结合使用，随着剂量从50到75 μg/kg增加，疗效也随之增加，其优点是给药迅速，耐受良好，维持时间较长，费用低于丙球，对HIV病程演变无明显不良作用；其不良反应有发热、头痛、寒战和高敏反应(包括过敏反应或血管内溶血)。
尽管HIV-ITP患儿对激素反应与非感染者相似，但60%～80%的患儿效果不持久，除非持续使用较大剂量，但大剂量激素增加继发感染的危险性，尤其对于HIV患儿。
对于年龄大于5岁难治性HIV-ITP患儿，病程大于1年且预计生存期较长者，可考虑脾切除。脾切除可增加CD4的数量，且一般不会加速HIV感染进程。大多数病人最初反应良好(血小板>10万)，70%～90%疗效较持久。
其他治疗，包括达那唑，长春新碱、氨苯酚，对于治疗无效的HIV-ITP可能有效。但这些药物在儿童应用经验少，还没有成为标准治疗。
申昆玲 主任医师：这两例患儿HIV感染诊断较明确，其临床分类均属于B类(中度症状)。根据CD4+ T淋巴细胞计数评估其免疫状态，第一例患儿CD4+ T淋巴细胞占26%，提示免疫学状态未受抑制。第二例患儿CD4+ T淋巴细胞占6%，提示机体免疫状态重度抑制。在HIV感染中，CD4+细胞随着感染的进展而降低，CD4+细胞较低者预后较差。
表1 两病例CD系列结果
项目
病例1
病例2
正常值
总B细胞(CD19+)
19
46
5～18
辅助性T细胞(CD3+,CD4+)
26
6
27～51
抑制性T细胞(CD3+,CD8+)
48
45
15～44
CD4/CD8
0.54
0.13
0.7～2.8
NK细胞(CD16+,CD56+)
5
7
7～40
表2 儿童HIV感染分类系统：根据年龄特异的CD4+细胞计数及%的免疫分类
<12月
1～5岁
6～12岁
免疫分类
/mm3
(%)
/mm3
(%)
/mm3
(%)
1类：无抑制
≥1500
≥25%
≥1000
≥25%
≥500
≥25
2类：中度抑制
750～1499
15～24%
500～999
15～24
200～499
15～24
3类：重度抑制
<750
<15%
<500
<15%
<200
<15% (张莉)
病例1. 患儿，男，9岁，河南南阳地区人。因“反复皮肤瘀斑1年余”入院。
患儿于入院前1年多无诱因出现碰撞后皮肤瘀斑及血肿，偶有鼻及牙龈出血，当时未予重视及治疗。4个月前上述症状加重，在当地医院查血小板17×109/L，诊断为“特发性血小板减少性紫癜(ITP)”，给予泼尼松2 mg/kg及“氨肽素、升血小板胶囊”等口服，疗效不佳，血小板最高升到46×109/L。入院前复查血小板26×109/L，为进一步治疗来我院血液科。
既往史 该患儿3岁时曾接受“腹股沟斜疝修补术”，术中输血1次。至本次发病前患儿身体状况良好，无其他不适。
入院查体 除皮肤散在瘀斑外无其他阳性体征。
实验室检查 常规检查未见明显异常；骨髓象提示：骨髓增生活跃，粒红两系各阶段细胞百分比及形态大致正常，比值偏高。巨核细胞增多，其中原始巨核细胞2%，幼稚巨核细胞10%，成熟未释放血小板83%，成熟释放血小板4%，裸核1%。凝血检查：凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)和纤维蛋白(FIB)均正常，自身抗体检查阴性除外系统性红斑狼疮(SLE)。入院后查HIV初筛阳性，标本送北京市中心血站复查仍为阳性。查抗血小板抗体Ig系列提示IgG 、IgA 、IgM、 IgE均正常，CD系列见表1。
诊断及治疗(1)ITP；(2)HIV感染。给予丙球400 mg/kg 连续5天冲击治疗，同时口服泼尼松2 mg/kg及对症止血处理。使用丙球1天后复查血小板为154×109/L，使用5天后升至408×109/L。治疗效果较好，入院7天好转出院，建议转到传染病医院继续治疗。
病例2. 患儿，女，9岁，河南南阳地区人。因“反复皮肤瘀斑、出血点20天”入院。
患儿于入院前20天无诱因出现皮肤暗红色瘀斑，到当地医院查血小板50×109/L，给予丙球10 g静点3天，泼尼松25 mg，tid口服，血小板升至141×109/L。5天前患儿又出现皮肤瘀斑及出血点，复查血小板5×109/L，为进一步治疗来我院血液科。
既往史 该患儿2岁时因“烫伤”曾输血浆50 mk，入院前1个月曾患“左前胸带状疱疹”，无其余特殊病史。
入院查体 皮肤散在瘀斑，面部及四肢可见针尖样鲜红色出血点，无其余阳性体征。
实验室检查 常规检查未见明显异常，骨髓象提示“骨髓增生活跃，粒系统增生旺盛，各阶段比值及形态大致正常。红系各阶段比值相对偏低，形态大致正常。巨核细胞增多，其中原始巨核细胞2%，幼稚巨核细胞2%，成熟未释放血小板92%，成熟释放血小板2%，裸核2%。血小板少见”。凝血检查PT、APTT和FIB正常，自身抗体检查阴性除外SLE。入院后查HIV初筛阳性，标本送北京市中心血站复查仍为阳性。查Ig系列提示IgG增高(大于15.12，正常6.13～15.12)、IgA 、IgM、 IgE均正常，CD系列见表1。
诊断及治疗：(1)ITP；(2)HIV感染。给予丙球400 mg/kg连续5天冲击治疗，同时口服泼尼松2 mg/kg及对症止血处理。使用丙球1天后复查血小板为34×109/L，使用5天后升为208×109/L。治疗效果较好，入院5天好转出院，建议转到传染病医院继续治疗。
病例讨论
张莉 医师：两患儿有共同病例特点：⑴学龄儿童，起病较缓，病程偏长；⑵以皮肤瘀斑、出血点为主要表现；⑶多次检查提示外周血血小板数目明显降低，粒红两系正常；⑷骨髓检查提示骨髓巨核细胞增多，以成熟未释放为主，成熟血小板减少；⑸既往有输血史，血HIV抗体阳性，CD系列提示CD4/CD8降低，符合HIV免疫学改变；⑹对丙球冲击治疗反应良好。根据这两患儿的临床表现及实验室检查，ITP及HIV携带者诊断较明确，针对治疗也取得较好疗效。
两例患儿均为河南省南阳地区人，均有输血史，第二例患儿父母检测HIV抗体阴性(第一例父母未做检测)，考虑感染途径可能均为血制品污染。值得思考的是，两例HIV感染患儿均出现ITP的表现，是巧合？还是两者之间有什么必然的联系？
王彬 主治医师：HIV与ITP两者之间有着较为紧密的联系。血液学异常是HIV/AIDS儿童常见并发症，而慢性血小板减少是其常见表现，其他血液学异常包括贫血、中性粒细胞减少和凝血异常。HIV并发血小板减少首次报道于1982年，与普通ITP不同，HIV-ITP男性多于女性，在HIV感染者中发生率为10%，在AIDS患者中为1/3，进展期病人中更常见，典型的ITP出现于HIV感染早期阶段，可早于AIDS其他表现而出现。HIV-ITP临床症状与其他HIV阴性的ITP相同，尽管血小板很低却很少发生严重出血。许多病人可长期无症状，或随时间缓慢进展，但也有报道有自发缓解者(18%)。血小板在2万以上通常症状轻微，约1%～5%为中度血小板减少，严重出血的发生率为8%。
段渊 副主任医师：HIV-ITP发病机制可根据HIV感染病期的不同分为两大类。HIV感染早期病人，其CD4功能尚正常，病毒负荷量低，无肝脾或淋巴结肿大，全血细胞数正常，HIV相关性免疫介导的血小板破坏是其最常见原因。在此类儿童中，血小板相关性IgG、IgM、C3C4和循环免疫复合物水平升高，提示发生了免疫介导的血小板破坏。近年研究发现有针对HIV-gp120/gp160和血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa的交叉抗体，即聚乙二醇(PEG)，一种可沉淀的血清免疫复合物包含高亲和力IgG，由HIV糖蛋白120诱导产生，可针对血小板糖蛋白Ⅲa上的18氨基酸多肽序列，如GPⅢa-49-46，然后与血小板GPⅢa产生交叉反应，破坏血小板。由于巨核细胞感染了HIV，故抗血小板抗体也可针对表达在巨核细胞上HIV蛋白，导致巨核细胞的破坏。这种自身免疫性破坏可发生在骨髓和外周血。
随着HIV基础疾病的进展，引起血小板减少的各种继发性因素应引起更多重视。在HIV感染中晚期病人，血小板减少可由于以下原因引起：⑴HIV相关性骨髓抑制：HIV感染骨髓通过2个机制，①直接感染骨髓原始巨核细胞，因后者可表达CD4和CCR5受体，HIV通过该受体进入细胞产生直接抑制效应。②感染辅助细胞的间接作用：如感染的T细胞和巨噬细胞分泌转移生长因子-β(TGF-β)、干扰素-α、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，这些物质可抑制巨核细胞生成。③HIV还可感染骨髓基质细胞，间接影响血细胞生成。⑵药物治疗副作用：易于引起血小板减少的HIV治疗药物有：9-13-二羟-2-丙氧甲基鸟嘌呤(48%)、戊烷脒(18%)、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异唑(3%)等。⑶机会性感染：在HIV进程中各种感染，如组织胞浆菌病和隐球菌病、鸟分支杆菌复合物、细小病毒B19、巨细病毒(CMV)等均可导致血小板减少。⑷恶性疾病的骨髓浸润：HIV相关性恶性疾病在儿童较少见，发生率大概为1.5%，其中非霍奇金淋巴瘤最为常见。
故当HIV患儿出现血小板减少，应注意以下几点：⑴查体有无肝脾或淋巴结肿大；⑵除血小板外的其他两系是否正常；⑶针对血小板的治疗是否有效。如果查体异常或多细胞系存在异常，或经过针对血小板治疗后血小板不上升，应立刻检查是否存在感染、药物作用或恶性肿瘤的可能。
张永红 主任医师：这两例患儿出现血小板减少前身体状况良好，第一例患儿失访，第二例患儿出院后很快出现HIV感染的其他症状，如反复口腔溃疡及呼吸道感染，故可认为两例均是以血小板减少为HIV首发症状。两例均对丙球冲击治疗短期反应良好，血小板很快升到正常，但缺乏长期随访。
HIV-ITP治疗近年取得较大进展，首先应采取针对抗逆转录病毒的治疗。高效抗逆转录病毒治疗(HAART)能明显减少临床HIV-ITP，单独使用齐多夫定即能提高病人的血小板数40%～60%，治疗反应持久并对所有程度的血小板减少均有效。其作用机制是使血小板生成率增加，如果病毒负荷量较高，该疗法更有效，因为它可降低HIV病毒负荷量。
对于无症状的、轻到中度HIV-ITP无需治疗。需要治疗的患儿，建议静注抗-D免疫球蛋白(50～75μg/kg)或丙球(1 g/kg×2～3天或400 mg/kg×5天)，两者对HIV-IPT均有较好疗效。丙球可迅速减轻HIV相关性血小板破坏，优点是无明显免疫抑制并能快速提升血小板，但是丙球作用较短暂，其价格限制了在维持治疗中的应用。目前国外推荐使用抗-D球蛋白，它可与红细胞膜上RH抗原结合形成红细胞抗原-抗体复合物，作用与丙球相似，可中断免疫介导的血小板破坏。在RH(+)的ITP病人，成人资料显示抗-D免疫球蛋白效果好于丙球。它也可与丙球结合使用，随着剂量从50到75 μg/kg增加，疗效也随之增加，其优点是给药迅速，耐受良好，维持时间较长，费用低于丙球，对HIV病程演变无明显不良作用；其不良反应有发热、头痛、寒战和高敏反应(包括过敏反应或血管内溶血)。
尽管HIV-ITP患儿对激素反应与非感染者相似，但60%～80%的患儿效果不持久，除非持续使用较大剂量，但大剂量激素增加继发感染的危险性，尤其对于HIV患儿。
对于年龄大于5岁难治性HIV-ITP患儿，病程大于1年且预计生存期较长者，可考虑脾切除。脾切除可增加CD4的数量，且一般不会加速HIV感染进程。大多数病人最初反应良好(血小板>10万)，70%～90%疗效较持久。
其他治疗，包括达那唑，长春新碱、氨苯酚，对于治疗无效的HIV-ITP可能有效。但这些药物在儿童应用经验少，还没有成为标准治疗。
申昆玲 主任医师：这两例患儿HIV感染诊断较明确，其临床分类均属于B类(中度症状)。根据CD4+ T淋巴细胞计数评估其免疫状态，第一例患儿CD4+ T淋巴细胞占26%，提示免疫学状态未受抑制。第二例患儿CD4+ T淋巴细胞占6%，提示机体免疫状态重度抑制。在HIV感染中，CD4+细胞随着感染的进展而降低，CD4+细胞较低者预后较差。
表1 两病例CD系列结果
项目
病例1
病例2
正常值
总B细胞(CD19+)
19
46
5～18
辅助性T细胞(CD3+,CD4+)
26
6
27～51
抑制性T细胞(CD3+,CD8+)
48
45
15～44
CD4/CD8
0.54
0.13
0.7～2.8
NK细胞(CD16+,CD56+)
5
7
7～40
表2 儿童HIV感染分类系统：根据年龄特异的CD4+细胞计数及%的免疫分类
<12月
1～5岁
6～12岁
免疫分类
/mm3
(%)
/mm3
(%)
/mm3
(%)
1类：无抑制
≥1500
≥25%
≥1000
≥25%
≥500
≥25
2类：中度抑制
750～1499
15～24%
500～999
15～24
200～499
15～24
3类：重度抑制
<750
<15%
<500
<15%
<200
<15% (张莉)