交流会有时提高总无疆——第三届中美药学高级研讨会跟踪
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6月5日~10日，由中国药学会主办的第三届中美药学高级研讨会在上海召开。由于此次研讨会邀请了来自国外的7名药学界资深人士围绕工业药剂学、物理药剂学、生物药剂学等药剂学方面深受关注的专题进行报告，因而吸引了国内药厂、医院、科研院所和高校中从事生产和研发的100余名代表前来参会。会上，专家的报告精彩纷呈；会下，代表的提问包罗万象，会场内外学术氛围浓浓。“以交流促提高”成为专家和参会代表们共同的心愿。
药品生产和质量控制发展呈现新趋势
——过程分析技术备受关注
21世纪的动态药品生产质量管理规范对药品生产各方面的要求已经越来越高，不是戴着白手套摸摸有无灰尘那么简单，而要根据处方工艺、可行性理论、风险评估来确定是否达到要求。其中，过程分析技术(PAT)越来越发挥出其重要的骨架作用，成为制药业主要的发展趋势。此次研讨会，数位专家都在报告中或详细，或简略地谈及这一技术，此中，来自美国雅培公司的陈义生博士详细向大家介绍了这一目前FDA特别强调并作为主要发展方向的新技术体系，并详细解释了FDA的PAT指导原则。
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■PAT应用概况
陈博士说，新的动态药品生产管理规范是以风险性分析为基础的，在保证药品质量的同时，风险管理和质量体系研究的最新概念一起被融合进入药品生产之中。管理部门基于风险的管理方法在于鼓励生产环节的创新，鼓励生产者采用药品生产和技术上的最新科学进展。一方面，通过高效的生产过程的设计以确保药品的质量和性能；另一方面，药品和工艺的特殊规定应基于机理研究的基础之上：这要求我们应该弄清处方和工艺参数如何影响产品的性能，并进行持续实时的质量监测，使相关的法规和程序按照最新的科学知识进行修订。PAT由此应运而生。
PAT是一种创新的药物研发、生产和质量保证的框架体系，以实时监测(例如在工艺过程中)原材料、工艺过程中间体以及工艺过程的关键质量和特征指标为手段，建立起来的一种设计、分析和控制生产的系统，从而达到繁W钪詹分?br>量的目的。其最大的优势在于，通过在线分析等实时控制措施及时提供反馈信息，如可直观地对工艺进行控制，出现不良倾向时可及时调整工艺，纠正有可能发生的问题；在线分析合格后可以马上放行，出具分析检验报告书与放行步骤可同时进行，节省了时间。
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在生产过程中，每一个单元操作都可用合适的分析方法在线控制。陈博士以固体制剂生产的单元操作为例进行了说明。在混合单元，以含量均匀度为参数，PAT的分析方法有近红外光谱法、光诱导荧光法和热扩散法；在干法制粒单元，以含量均匀度、杨氏模量、颗粒粒径为参数，方法有近红外光谱法、拉曼光谱法和声学发射法；在湿法制粒单元，以混合终点的判断、颗粒粒径和密度为参数，方法有近红外光谱法、聚焦光束反射测量法、声学发射法和成像技术/显微技术；在干燥单元，以水分含量作为参数，方法有近红外光谱法；在整粒单元，以颗粒粒径分布为参数，方法有激光衍射法、成像技术等；在压片和装胶囊单元，以效价、含量均匀度、硬度、孔隙率、重量为参数，方法有近红外光谱法、光诱导荧光法；在包衣单元，以包衣终点(衣膜的厚度和均匀度)、喷枪与片床的距离为参数，方法有近红外光谱法和光反射法。其中，近红外光谱法在每个操作单元中都可应用，最为广泛。
通过具体的分析方法测得大量表征产品质量的数据后，就需要通过数理统计的方法把测得的信号联系到整个体系中去，此时最好借助于化学统计学，它是分析化学的一个分支，包括一系列的方法和技术(通常使用到主成分分析和人工神经网络)，而并非一项单一技术，用它能够处理大量复杂的样品和大量的数据，通过找寻到埋藏于纷繁的数据下影响产品质量的深层次原因，刂撇⑸瓒ê?br>理的参数范围。
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■FDA相关指导原则
陈博士曾在圣路易斯的FDA实验室工作8年，并曾参与为FDA指导原则提供理论基础的研究工作，接下来他具体介绍了FDA所制订的过程分析技术指导原则。
他说，PAT指导原则描述了一个规章制度的框架体系，该体系鼓励自愿发展和执行创新药物研发、生产和质量保证的规则。在这个指导原则中，PAT的框架包括两个部分，一是一套科学的原则和支持创新的工具；二是执行法规的策略应适应创新的特点。该指导原则主要着眼于由FDA药品审评中心(CDER)和兽用药中心管制的新药申请(NDA)、简略新药申请(ANDA)以及特殊生物制品申请，此外，也包括非申请的药品。当然，发展和执行过程分析技术是自愿的行为。
过程分析技术的框架体系主要包括三个方面的内容，首先是工艺的确立，当满足以下条件时，可认为工艺已经确立：引起产品质量变动的所有主要来源都是确定和可以解释的；药品质量的变动通过工艺可以操控；通过给使用的原材料、工艺参数、生产、环境和其他条件设立一定的范围，使药品的质量属性能够得到精确、可靠的预测。其次是工具的应用，PAT工具包括上述所提到的红外光谱仪、拉曼光谱仪等，通过化学统计法这个一体化的系统方法来处理得到的大量复杂的样品和数据，从而完成实时监控。第三是执行策略的建立，可建立一个PAT团队，以便进行化学、生产和控制资料(CMC)的评估以及动态药品生产管理规范的检查；并通过联合培训，确证PAT的评估、检查和达标等环节；对于PAT的评估、检查和达标人员给予科学和技术上的支持。
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对于过程分析法规方法，陈博士说，该指导原则指出，企业可在自己的质量体系下执行PAT。由PAT团踊蚓齈AT认证的检查人员进行动态药品生产管理规范的检查时，可以超前或遵从现行的PAT。在执行前，超前于现行PAT的补充内容应先提交管理部门；如必要，在执行前可先由PAT团队或经过PAT认证的检查人员进行检查。概述PAT的研究、确立、执行策略和时间进度的方法草案应提交给管理部门，当管理部门批准后，就可正式采用一个或一系列的上述法规与方法。
药物开发的合理选择科学+经验
药物的开发不是一个简单的过程，尤其是固体制剂的开发，其情况更为复杂。一方面，固体制剂属于多组分、多相系统，且化合物药物一般是有机物，性质比无机物独特，相互作用的可能性也更大；另一方面，固体制剂研发又是多单元的操作过程，在批量式生产时，处方和工艺因其成分之间的相互作用而难以预料，几乎不可能精确地控制其在大多数情况下的行为过程。那么是凭借经验，还是依靠科学来完成药物开发工作呢？美国雅培公司的制剂研发中心负责人邱怡虹博士，在固体剂型设计、制剂和工艺研发、中试放大、新化学实体及其线性扩展产物的优化以及技术评估方面进行了大量的工作，在此次会上，他给出了进行药物开发的最好选择：科学与经验有机结合。
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邱博士说，对于药物的设计和开发，需要具备多种知识、技术和经验，及多功能的团队来进行。在处方前设计阶段，需要药剂学方面的知识和具备这些知识的团队，包括有机化学、物理化学、分析化学和结构化学；在处方和工艺开发阶段，需要工业药剂学的知识和相应的团队，包括材料科学和工程、化学工程、机械工程、统计学方面的知识和相应的团队，以及进行体内吸收研究时所需要的生物药剂学、药代药动学、分析化学、生物化学、物理学等方面的知识和相应的团队来完成。
目前，进行产品和工艺的开发设计主要有三条途径，邱博士对此逐一进行了介绍。一种是纯经验的方法。这种方法不考虑每种药物分子和处方的独特性，纯粹凭借以往经验，把一种药物的处方直接照搬到另一种上去。他形容为“拿起枪就打”的模式，但100枪中也就能命中一枪。这种方法风险大、效率低，忽视表观和内在机制之间的联系，无法控制各种相关变化，从而导致产品质量不高，工艺不佳，或最终失败。因利益驱动，这种开发模式在美国的小公司也是相当普遍的。
第二种是半经验的方法。将凭借经验的范围缩小，根据药物分子和处方的通性来进行开发设计，将部分知识和经验相结合，也就是所谓的“少打几枪就能中一枪”。
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那么，选择什么样的开发设计方法才能获得最佳的工艺并生产出高质量的产品呢？邱博士说，其合理的模式是将科学和经验相结合。要理解每种药物分子和处方的特性(包括共性和个性)，运用多学科的科学原理和经验来帮助理解复杂的知识，如将药物基本结构、作用机制与剂型的特性、工艺相联系，同时考虑生物体系和药物分子及剂型之间的相互作用，并运用系统方法来完成，即确定目标、识别关键因素、设计变化可控的实验、分析和解释所得数据，以便最终做出决定。以口服修饰系统药物的开发为例，其合理的设计方法是，首先要了解药物、辅料的理化性质及生物药剂学、治疗学等性质，然后根据需要确定和设计目标，借助对化合物药物相关知识的掌握，运用模拟药动学来预测所需的投入和结果，接着进行可行性评价：在药物特性和设计目标的基础上评价挑战和风险，最终根据需要、药物特性、开发时间、生产费用、环境因素等考虑选择合适的┪镄奘渭际酰?br>再确定是开发成骨架片、贮库型还是渗透泵。
他特别指出，在开发过程中，了解药物的理化性质、生物药剂学性质是最重要的，而技术不是最重要的，而是基于对以上性质的掌握来选择的，切忌死搬硬套，将一个成功的药物处方不加考虑地用于其他药物。
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最后，邱博士强调，21世纪的药物开发需要合理的设计，而不是依靠纯经验和一次次的失败来达到目的，理想状况是能够“打一枪中一枪”，以最小的成本换得最大的收益!
分阶段监控高速剪切湿法制粒
湿法制粒是固体制剂生产过程中一项比较传统的工艺，也是一个重要步骤，直接关系到制剂质量的优劣。在本次会议上，现任美国辉瑞公司全球产品和工艺生产部门经理的刘礼荣博士，在制剂生产方面有着丰富的经验，他在报告中具体介绍了目前大多数制药企业在用锅法制粒设备进行高速剪切湿法制粒过程中应该考虑和值得注意的问题，深受与会代表的欢迎。
刘博士介绍说，湿法制粒是将原料和辅料的粉末混合均匀，再加入粘合剂(主要包括亲水性、非亲水性或熔融性三类)，并以一定的外力，搅拌或剪切而形成具有一定粒径的湿颗粒。由于湿法制粒可以有效地改善物料的可压性和流动性，增加物料的均匀性和湿稳定性，因此在制剂生产中运用得极为普遍。从工艺放大的角度来讲，高速剪切湿法制粒可分为预混阶段、喷粘合剂Ⅰ阶段、喷粘合剂Ⅱ阶段和湿颗粒形成阶段。
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首先，在预混阶段，将称配好的物料，用物料周转桶通过真空或重力方式，投入物料锅内，载量以物料锅体积的50%~75%为宜。预混前，最好移开喷嘴，防止物料聚集在喷嘴上造成喷粘合剂时喷嘴被堵住。预混的初始阶段，主浆叶维持低速并关闭切刀，以防止物料飞扬到顶盖。快结束时，可将主浆叶预混速度调高，以保证混合的均匀度。此阶段，根据物料的批量大小，维持混合3~10分钟。
在喷粘合剂Ⅰ阶段，需调整喷嘴与物料的距离，一般以10~15厘米为宜。并调整雾化压力和喷嘴的角度，而后开始喷粘合剂。此时主浆叶维持低速，切刀关闭或保持低速，并随着喷液的进行，逐渐提高主浆叶速度。喷入的粘合剂量约占总量的70%左右。该过程中可明显看到物料的增稠，体积缩小约20%~40%。此阶段粒径平均为50~100微米，有一些没有湿透的物料，但没有大的团块。此过程可视物料量的多少维持喷浆和混合5~15分钟。
接下来，进入喷粘合剂Ⅱ阶段，应根据物料塌陷的高度，调整喷嘴与物料的距离；主浆叶维持高速，切刀根据大团块的数量可开高速或不开，喷入剩下的30%粘合剂。这一阶段是颗粒的主要增长阶段，颗粒会从50~100微米增加到100~400微米，大约50%~80%的颗粒会达到希望的粒径，会有1%~2%的大团块出现，细粉量约在2%~5%左右。物料在锅壁呈现瀑布式回旋运动，温度会上升，物料和设备发出的声音也会有所改变。此阶段视物料量的多少维持3~10分钟。
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在最后的湿颗粒形成阶段，喷液结束后，主浆叶和切刀同时高速运转，剪切大的物料团，使之成为椭圆形颗粒，并伴随着物料温度而升高。大约有90%的颗粒在这一阶段形成，但仍有1%~2%的细粉不能达到希望的粒径。此阶段可根据不同的方法来判断终点的到达，如时间法、安培法、扭矩法等，防止颗粒过于黏稠和制粒过度。本过程视物料的批量维持几分钟。
刘博士最后说，完成这四个阶段，湿颗粒即制成，之后再通过整粒，便可进入下一步的干燥工艺操作。
大会撷英
■掌握药物多晶型性质至关重要
美国明尼苏达大学药学院药物传递中心主任DavidJ.W.Grant教授是世界知名的药学专家，在物理药剂学方面造诣颇深。在此次研讨会上，他就两个专题进行了报告，在《固态和多晶型》的报告中，强调了掌握药物多晶型性质的重要性。
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他介绍说，多晶型一般是指一种物质存在两种或两种以上的晶型，其在不同晶格中分子的排列和构象不同。多晶型表现出不同的物理性质，包括排列性质，如分子的体积和密度、折射率、传导率、吸湿性等；热力学性质，如熔点和升华温度、内能即结构能、焓即热含量、热容量、自由能和化学势、热力学活性、蒸汽压等；动力学性质，如溶出速率、固态反应速率、稳定性等；表面性质，如表面自由能、界面张力等；机械性质，如硬度、抗张强度、可压性、流动性等。
其中，热力学性质决定了多晶型的稳定性与能量的区别。动力学性质则决定了能不能达到亚稳态的晶型。在何种情况下得到何种晶型取决于其热力学性质和动力学性质。热力学性质告诉我们是不是可能发生这样的变化，动力学告诉我们多长时间能达到这样的变化。如果存在多晶型，我们应了解每一晶型的热力学性质，知道它们在不同温度下相对的稳定性，以获得最稳定的晶型，因为如果考虑生物利用度的话，最稳定的晶型一般情况下被考虑开发成药剂。同时我们应该对决定不同条件下一种晶型转化成另一种晶型的可能性程度的动力学性质有比较清楚的了解，这也有助于我们根据晶型进行药物的研发。
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■处方前设计须充分了解化合物性质
德国勃林格殷格翰有限公司药物研究开发主任StevenL.Krill博士近年来的主要研究领域是难溶性药物的传递。他在研讨会中指出，在新┭蟹⒐讨校?br>行处方前设计时，了解化合物的性质是成功的基础和关键。
处方前设计是产品开发的重要步骤。进行处方前设计，要同时考虑化合物两个方面的性质：一个是物理化学性质，包括溶解度、稳定性、亲脂性等；另一个是生物药剂学性质，包括膜的通透性、吸收、分布、代谢等情况。在所研究的化合物中，只有30%可以进入一期临床，到二期临床又只有10%可以过关，最终研发成新药的就更少。所以我们现在强调“快速排除”(killitquickly)：即在短时间内就知道哪些化合物可以开发成新药，哪些要被淘汰，同时在以后的制剂生产中也会更有预见性，知道哪些特性可以利用，哪些问题可以避免。这在很大程度上取决于对化合物性质的透彻了解。
StevenL.Krill博士认为，有关问题的所有答案都在化合物上，科研人员所需要做的，就是足够清楚地知道应该了解什么样的问题，以便最终了解化合物本身的性质。
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现场问答
问：一水溶性药物，pKa为7，绝对生物利用度为30%，半衰期为3.7小时，小肠段吸收没有特异性，有首过代谢，对这种药物BCS分类是一类还是三类？如果想按每天两次给药，剂量为20毫克，是否能够设计成多剂量贮库型制剂？
答：如果膜的通透性超过90%，绝对是一类。做成多剂量贮库型制剂没有问题，如果小丸包衣困难可做成小片剂。
问：粉体的空隙度与压片成型的关系如何？
答：粉体属多孔性物质，可压性较好，用流化床要好压一些。
问：除了制粒以外，还有什么方法能改善粉体的流动性？
答：首先，可以通过结晶来改善，如原料药是针型，变成圆球型则好制粒；其次，还可以改变处方，如加入微晶纤维素和二氧化硅则可增加流动性和可压性。
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问：在实际生产中会发现有许多SOP其实并非最佳，可能需要变换工艺参数，但这又不是可以随意改变的，如何处理这样的矛盾？
答：这很简单，再建立一个SOP，说明改变工艺的理由。
问：除了用溶出度作为评价药物体内外相关性的方法外，还有没有其他的方法？
答：没有。
问：申报新药时，FDA对晶型有何要求？
答：FDA要求知道，这种药有多少晶型。如果有多种，与生物利用度是否有关系；如果有关系，是产品中的哪一种，是否可以控制；如果可以控制，如何知道怎样能得到这一晶型。
问：专利的权利要求第1条所覆盖的范围很大但不明确，而其后权利要求中的范围较小。自行研发的产品与权利要求1之后的内容不冲突，是否算侵权？具体来讲譬如：某专利中权利要求第1条指出某一药物(原料药)是单一晶型或多种晶型的混合物，后面的几条权利要求中提到晶型I、II、III、IV，但未提到第五种晶型，我们发现了第五种晶型，以这种晶型申报上市是否侵权？
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答：美国曾出现过类似的专利纠纷，最后法院判侵权。即以第五种晶型申报上市，存在一定危险，这要看最终的审判结果。
■链接：
pKa——酸性药物解离常数负对数值；
BCS——生物药剂学分类系统；SOP——药品生产标准操作规程。
本版文/图本报记者 白毅
图1：陈义生博士在报告中。
图2：刘礼荣博士(右一)的报告对工业生产极有针对性，会下围满了前来提问的参会代表。, 百拇医药